雌激素受体信号参与功夫菊酯诱导的神经发育毒性

发布时间：2020-10-14 03:36

　　 神经发育过程受到干扰将可能引起严重而持久的结构和功能损伤,导致神经发育障碍(neurodevelopmental disorders,NDDs),其中以自闭症谱系障碍为代表性疾病。全球自闭症谱系障碍患病率为1/160,占全球疾病负担的0.3%。识别环境病因和风险因素及其影响神经发育的机制是有效防控NDDs的首要任务。功夫菊酯(lambda-cyhalothrin,LCT)是一种Ⅱ型拟除虫菊酯类杀虫剂,广泛应用于农林害虫和公共卫生病媒的防控,引起人们多途径广泛暴露。LCT属于雌激素内分泌干扰物,具有神经发育毒性。但是LCT神经发育毒性机制还不清楚,其雌激素内分泌干扰特性在神经发育毒性起到怎样的作用、如何起作用也不清楚。本研究选择出生后5天ICR小鼠,在出生后5—13天的脑发育关键期,隔天一次经口灌胃给予LCT染毒。生理发育路标检查和行为发育测试显示,高剂量LCT明显推迟了前肢力量和触觉反射达标时间。研究还发现LCT影响了突触发育相关蛋白水平,表现为生长相关蛋白(growth-associated protein)GAP43升高,且存在剂量—效应关系,突触后致密蛋白(postsynaptic density protein)PSD95下降。突触发育相关蛋白的这种不对称改变,在雌性低剂量组就已出现,而雄性只在高剂量组出现。随后选用青春期卵巢摘除(ovariectomized,OVX)小鼠模型,术后恢复一周让循环雌激素耗竭,给予两次LCT。发现LCT在旷场测试和Morris水迷宫测试中均显示拟雌激素作用,表现为可明显改善OVX引起的旷场第一格停留时间延长和跨越格子总数减少,以及水迷宫登台潜伏期延长和目标象限时间占比减少等效应;但LCT可干扰补充雌激素发挥效应。海马PSD95的免疫荧光组织化学分析也获得一致性结果。最后利用小鼠海马神经细胞HT22培养,探讨了 LCT影响PSD95表达的分子机制。除再次证实LCT的拟雌激素作用外,发现LCT是通过ERα—PI3K/Akt—4E-BPI通路上调PSD95的翻译表达。LCT也是通过干扰雌激素的这条通路抑制PSD95的翻译表达,影响突触发育。综上,本研究从动物行为功能、组织到细胞分子水平,证明了 LCT的拟雌激素活性及神经发育毒性,首次发现LCT通过干扰雌激素的ERα—PI3K/Akt—4E-BPl促PSD95合成通路,影响突触发育。与以往经典研究路径不同,本研究开拓了从快速内分泌干扰方面,探索内分泌干扰物神经发育毒性的研究范式。
【学位单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R99
【部分图文】：

２０１１－２０１３年的平均患病率１．２５％有明显升高［１］。美国环境保护局（Ｕｎｉｔｅｄ?Ｓｔａｔｅｓ??Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ?Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ?Ａｇｅｎｃｙ，ＥＰＡ）报告，１９９７年至２０１５年，５岁？１７岁儿童??ＡＤＨＤ检出率从６．３％上升到了?１１．２％?（图１）。不排除诊断标准和报告方法对ＡＳＤ??和ＡＤＨＤ检出率的升高有影响，但是不能忽视环境、文化和社会经济状态等因素??的作用［２］。神经发育障碍通常是一个连锁反应的过程，如在儿童早期表现为??ＡＤＨＤ，在儿童晚期表现为行为问题，在青春期表现为品行障碍，在成年期出现??酗酒与抑郁。神经发育障碍甚至可持续影响到老年，如有研宄结果提示农药暴露??可能增加帕金森氏病及其它神经退行性疾病发病风险［３］。美国国家研宄理事会??专家委员会认为，ＮＤＤｓ中有３％由环境毒物直接引起，有２５％是由环境因素与个??体遗传因素相互作用所导致［４］。识别环境病因和风险因素及其影响神经发育的??机制依然是有效防控ＮＤＤｓ的首要任务。??１??

?Ｉ??图１．１?ＥＰＡ报告，从１９９７年到２０１５年，５岁－１７岁儿童被诊断患有ＡＤＨＤ的比例从１９９７年的６．３％??上升到了?２０１５年的丨丨．２％??（Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ?ｆｒｏｍ?ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｐａ．ｇｏｖ／ａｃｅ／ａｃｅ－ｈｅａｌｔｈ－ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏＤｍｅｎｔａｌ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）??己发现包括金属、有机溶剂、农药以及近期发现的内分泌干扰物（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－??ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ?ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，?ＥＤＣｓ）等多种化学物，可影响神经发育。如铅、甲基萊、??多氯联苯、砷、甲苯、锰、氟化物、毒死蜱、二氯二苯三氯乙烷、四氯乙烯、多??溴二苯醚、双酚Ａ、乙醇、尼古丁等可导致神经发育障碍和亚临床脑功能损害［５］。??目前己明确的可引起成年人临床神经毒性效应的化学物至少有２００种，通过消费??品或环境污染暴露于这些化合物，可能会对公共卫生，尤其是对儿童造成严重威??胁，但对其神经发育毒性知之尚少［６］。??大部分杀虫剂类农药通过神经毒作用，达到防治病虫害的目的。因为直接施??放到环境中，所以农药及农药残留污染非常广泛，导致了人群广泛的非职业暴露。??美国华盛顿大学学者在一项农业区和非农业区学龄前儿童多途径暴露于有机磷??农药的调查中发现，室内空气、土壤、室内尘埃、手和玩具的棉拭子样品以及２４??小时双份膳食样品中

图１．３雌二醇调控神经突起生长的信号通路Ｅ２通过ＥＲ?ａ激活ＥＲＫ信号在其调控神经突??起生长中起着核心作用（１）。Ｅ２通过激活ＰＫＣ调节胞内Ｃａ２＋浓度，通过ＭＡＰＫ途径也参与??神经突起生长的调控（２）。ＴｒｋＢ通路（３）和ＩＧＦ－１Ｒ通路（４）可能与Ｅ２－ＥＲＫ通路相互作??用参与神经突起生长。此外，ＥＲａ可与ＩＧＦ－１Ｒ?（５）和ＰＩ３Ｋ信号通路组件相互作用稳定微??管。Ｅ２作用于ＧＰＲ３０可经由未知机制抑制Ｎｏｔｃｈ信号（６）。Ｅ２－ＥＲ经ＥＲＥ启动基因转录的??经典路径（７）也对树枝形成和轴发生产生影响。??（Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ?ｆｒｏｍ?Ａｎｇｅｌｅｓ?Ａｒｅｖａｌｏ?Ｍ?ｅｔ?ａｌ．?（２０１２）［９６］）??１．４拟除虫菊酯类农药可能通过干扰雌激素信号导致神经发育??毒性??基于上述分析及我们前期的研宄发现［２４，?２５］，同时考虑到．？①Ｅ２可上调海??马区ＥＲａ表达［１０７］，而功夫菊酯（Ｌａｍｂｄａ－ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ，ＬＣＴ）可明显抑制ＭＣＦ－７??细胞表达ＥＲａ［８７］；②与ＬＣＴ结构相似的溴氰菊酯和氯氰菊酯（图４）均可抑制Ａｋｔ??
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本文编号：2840119