拟肽类PD176252类似物的设计、合成及生物活性评价
发布时间：2020-10-22 05:01
胃泌素释放肽受体(GRPR)属于G蛋白偶联受体,与胃泌素释放肽(GRP)的特异性结合能够促进促炎因子的释放,引起炎症病症。因此,GRPR是一个潜在的炎症的治疗靶点。小分子GPRP抑制剂PD176252不仅具有抗炎活性,而且有抗肿瘤作用。但是,由于其水溶性差和细胞毒性较强的缺陷,限制了其应用。为了改善这些缺陷,本课题对其类似物展开研究。医学研究表明抗癌药物顺铂存在严重的肾脏毒性作用,而对于这种肾损伤目前尚无有效的治疗方法和治疗药物。顺铂诱导肾损伤的机理研究表明,炎症反应是主要原因之一。本文基于PD176252的化学结构,通过引入天然产物活性片段、上市药物活性片段、亲水片段等,设计、合成了37个新的类似物。通过熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行了结构表征。并利用MTT法评估了目标化合物对顺铂刺激的人肾近曲管上皮细胞(HK-2)的保护作用,其中三个化合物g15、i8、i11能将顺铂刺激后的细胞存活率由50%左右提高到82%以上,并且大多数化合物对正常细胞不产生明显的毒性;此外,构效关系表明,苯环上引入供电子基团、中间插入天然氨基酸以及增加末端片段亲水性,都能够加强类似物的生物活性。同时,用Real-time PCR和ELISA检测法分别评估了化合物对顺铂诱导产生的致炎物质的基因表达水平和蛋白表达水平的影响。结果显示,抗炎效果越好的化合物具有更强的降低肾毒性能力,提示目标化合物是通过抗炎途径来降低顺铂诱导的肾脏毒性。其中,化合物i8不仅具有最佳的抗炎效果,而且增强了顺铂的抗癌活性。此外,竞争性亲和力实验也证实了化合物i8是GRPR抑制剂。本文还对目标化合物的合成路线进行了筛选,对起始原料、保护基、反应条件进行了分析和优化,得到了一条高效、经济、安全环保的合成路线。
【学位单位】：合肥工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：
放肽受体放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)是由McDonald[1]等人细胞中分离出，由于它最早被鉴定出的生物活性是促进胃泌素释放肽。进一步研究发现，它含有 27 个氨基酸，与mbesin，BN）的结构类似，羧基端的 7 个氨基酸序列一相似的生物活性[2,3]。胃泌素释放肽受体（astrin-releasPR）与神经调节肽 B 受体（neuromedin B receptor，NM体共同组成了蛙皮素受体家族[4]。目前发现，除了两栖受到的，其余三个都在哺乳动物中表达。其中，GRP 对 的 50 倍，而且 GRP 与孤儿受体亲和力极低，所以通异性受体[5]。PR 位于细胞膜上，含有 384 个氨基酸序列，属于 G 蛋白膜蛋白，含有 7 个疏水跨膜区。R.T.JENSEN[6]等人绘制了RPR 的二级结构示意图（图 1.1），显示了其跨膜拓扑结
第一章 绪论抗炎作用。Antonio Carrieri 等人[52]用 X-Ray 测出建 GRPR 生物活性构象，预测 PD176252 与 GR分子设计提供一定的参考价值。作为高亲和力的 GRPR 小分子抑制剂，可以抑制头颈癌、肺癌等，但是在其他疾病领域报道较上分析，其分子量超过 500，含有大量的亲脂性外，在体内代谢较慢，容易在肾脏、肝脏中积累进一步研究。
图 1.4 顺铂的结构及作用机制Fig. 1.4 The structure and mechanism of cisplatin虽然顺铂一直是癌症治疗的主流药物，但是其用途仍然受两个因素限制着临床上的大量使用，顺铂的耐药性增强；二是对正常组织和器官的严，例如：耳毒性、胃毒性、神经毒性、肾毒性以及肝毒性[61-63]。 顺铂的肾毒性在顺铂的副作用中，肾毒性是最显著的，初步临床试验中报道了约有三受顺铂治疗的癌症患者会产生肾毒性[64,65]。肾毒性的程度与用药剂量和切相关的，过去四十年来，人们研究了顺铂肾毒性的病理和生理基础。性常见于在顺铂给药 10 天后，肾小球滤过率降低，血清肌酐升高，血水平降低[66]。然而，直到近十年，才开始着眼于细胞和分子机制的研究。研究表明管细胞暴露于顺铂中，复杂的信号通路被激活，导致肾小管细胞损伤和
【参考文献】
本文编号：2851131
【学位单位】：合肥工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：
放肽受体放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)是由McDonald[1]等人细胞中分离出，由于它最早被鉴定出的生物活性是促进胃泌素释放肽。进一步研究发现，它含有 27 个氨基酸，与mbesin，BN）的结构类似，羧基端的 7 个氨基酸序列一相似的生物活性[2,3]。胃泌素释放肽受体（astrin-releasPR）与神经调节肽 B 受体（neuromedin B receptor，NM体共同组成了蛙皮素受体家族[4]。目前发现，除了两栖受到的，其余三个都在哺乳动物中表达。其中，GRP 对 的 50 倍，而且 GRP 与孤儿受体亲和力极低，所以通异性受体[5]。PR 位于细胞膜上，含有 384 个氨基酸序列，属于 G 蛋白膜蛋白，含有 7 个疏水跨膜区。R.T.JENSEN[6]等人绘制了RPR 的二级结构示意图（图 1.1），显示了其跨膜拓扑结
第一章 绪论抗炎作用。Antonio Carrieri 等人[52]用 X-Ray 测出建 GRPR 生物活性构象，预测 PD176252 与 GR分子设计提供一定的参考价值。作为高亲和力的 GRPR 小分子抑制剂，可以抑制头颈癌、肺癌等，但是在其他疾病领域报道较上分析，其分子量超过 500，含有大量的亲脂性外，在体内代谢较慢，容易在肾脏、肝脏中积累进一步研究。
图 1.4 顺铂的结构及作用机制Fig. 1.4 The structure and mechanism of cisplatin虽然顺铂一直是癌症治疗的主流药物，但是其用途仍然受两个因素限制着临床上的大量使用，顺铂的耐药性增强；二是对正常组织和器官的严，例如：耳毒性、胃毒性、神经毒性、肾毒性以及肝毒性[61-63]。 顺铂的肾毒性在顺铂的副作用中，肾毒性是最显著的，初步临床试验中报道了约有三受顺铂治疗的癌症患者会产生肾毒性[64,65]。肾毒性的程度与用药剂量和切相关的，过去四十年来，人们研究了顺铂肾毒性的病理和生理基础。性常见于在顺铂给药 10 天后，肾小球滤过率降低，血清肌酐升高，血水平降低[66]。然而，直到近十年，才开始着眼于细胞和分子机制的研究。研究表明管细胞暴露于顺铂中，复杂的信号通路被激活，导致肾小管细胞损伤和
【参考文献】
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本文编号：2851131
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