白杨素衍生物的合成及其活性研究

发布时间：2020-10-22 12:58

　　 白杨素是由紫葳科植物木蝴蝶中提取出的一种天然多酚类黄铜化合物,广泛存在于蜂蜜和蜂胶中。通过对白杨素的不断研究,其抗癌、抗炎、抗病毒、抗过敏、抗菌、抗焦虑、抑制芳香酶等活性被一步步揭示,新的作用机制和活性结合位点被发现和报道,由于白杨素的多种药理作用和毒性低的特性受到了人们的广泛关注。但是白杨素的结构又决定了它的水溶性和脂溶性都不佳,以口服给药的方式又会产生严重的“首过效应”,在体内会快速的在5位和7位羟基上形成葡萄糖醛酸化而被代谢。针对白杨素的5,7位羟基进行结构修饰,使其抗癌和抗菌活性都有显著的提升。对白杨素6,8位进行卤代、杂环取代等结构修饰,使其能显著降低RAW264.7细胞分泌NO、IL-6、PGE2的分泌水平,抗炎活性得到显著的提升,但是合成步骤多收率不高。在这个思路上,本研究利用更容易进行的Mannich反应,选择有特殊性质和生物活性的哌啶环类、哌嗪环类和吗啉、硫代吗啉等杂环为取代基合成白杨素Mannich碱衍生物,试图找到新的衍生化方式。本论文以白杨素和37%甲醛溶液、含氮杂环反应,合成得到了18个Mannich碱衍生物,利用薄层色谱技术跟踪反应进程,通过硅胶柱层析和重结晶方法对化合物进行纯化,通过熔点测试,IR、~1H-NMR和高分辨质谱确定结构。其中有9个是未见文献报道的新化合物。通过MTT法,对部分白杨素衍生物在10~80μM范围内进行细胞毒性实验,其中含有哌啶环的衍生物对RAW264.7细胞有明显的毒性,并且有一定的浓度依赖性。含吗啉、硫代吗啉、哌嗪环的衍生物3、11、12b、13a、13b、14对RAW264.7细胞没有毒性,而且有促进RAW264.7细胞增殖的作用。选择这些有增殖作用的化合物进行下一步的抗炎和抗氧化活性实验。利用RAW264.7细胞炎症模型,通过试剂盒检测空白组、造模组、阳性对照组、白杨素组和白杨素衍生物组在10μM浓度时对RAW264.7细胞分泌NO和IL-6的抑制作用。结果显示:取代杂化中含有N、O、S这些含孤对电子的衍生物活性较好,其中6,8-双(吗啉亚甲基)-白杨素(11)活性最好与阳性对照药相当,对分泌NO和IL-6的抑制能力分别是白杨素的2.5倍和2.4倍。在细胞水平,通过MTT法初步筛选出对双氧水诱导RAW264.7细胞氧化损伤模具有保护作用的衍生物。结果显示:含有吗啉、硫代吗啉、哌嗪环的衍生物都能显著提高氧化损伤细胞的细胞活力,其中化合物6,8-双(硫代吗啉亚甲基)-白杨素(12b)在5μM时活性最强。同时采用化学方法研究其清除自由基DPPH·、ABTS·的活性,并没有得到与细胞上完全相同的结果,这可能与细胞水平上和化学水平上抗氧化的机制不同有关。
【学位单位】：浙江海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：

图 1-1 白杨素结构式Fig.1-1 Structural formula of Chrysin药理活性研究进展抗炎作用白杨素具有抗炎作用[10]，通过阻止 iNOS 的COX-2 酶的活性来抑制 NO 的过量产生, 这是杨素衍生物对各种类型的炎症均具有治疗作素和白杨素抗炎作用做比较时，结果显示是对 RAW264.7 细胞中 PGE2 的产生都有抑合物在抑制 PGE2 的产生的作用机制是不同研究的方向进行抗炎研究。YL Ji[12]实验结果机制尚不清楚，但目前的研究表明，白杨素噬细胞，与抑制 ER 应激 CHOP 途径中产生 , G-CSF, GM-CSF, LIF, LIX, M-CSF, MCP-1, TNF-α和 VEGF 有关。最近 Shin[13]等人研究

图 1-2 3-乙烯基白杨素Fig.1-2 3-vinyl - chrysin杨素结构中引入乙酰基(图 1-3)，发现其能. 7 )选择性的抑制环氧合酶-2(COX-2), 但是性。通过三位模型分析，5, 7-二乙酰基白杨上羰基的氧原子与 Tyr355 的羟基之间存在图 1-3 5, 7-二乙酰基白杨素Fig.1-3 5, 7-diacetyl chrysin一系列 8 位取代的白杨素衍生物，并研究

7-二乙酰基白杨素Fig.1-3 5, 7-diacetyl chrysin一系列 8 位取代的白杨素衍生物，并研究8 位杂环取代的白杨素对脂多糖诱导的巨噬X-2)诱导和一氧化氮合成酶(iNOS )介导的 中抑制活性最好是 8位吡啶环取代的白杨图 1-4 C-721Fig.1-4 C-721生物作为 NO 供体
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本文编号：2851631