多孔磷酸镁基骨水泥药物缓释体系的构建

发布时间：2020-10-22 23:21

　　 骨水泥在骨修复领域具有重要应用,其中磷酸钙(CPC)、磷酸镁骨水泥(MPC)由于具有可降解性、良好的生物相容性和骨传导性得到广泛的关注和研究。然而凝结快、强度较低、缺乏骨组织向内生长所需的大孔隙和不具备药物治疗效果等因素限制了其在临床应用上的进一步推广。为解决上述问题,本论文拟构建一种强度较高、生物相容性好且可在体内自成孔的磷酸镁基骨水泥(MPBC)药物缓释体系。具体研究工作如下:针对MPC存在凝结过快、pH过高而导致生物相容性差等问题,探索在固、液两相配方中分别引入磷酸二氢钙和柠檬酸。讨论了磷酸二氢钙的加入和柠檬酸溶液的浓度对其固化产物物相、形貌、理化性能及细胞相容性的影响。研究表明,随着柠檬酸浓度的增加,骨水泥凝结时间逐渐延长,压缩强度先增加后降低。磷酸二氢钙和柠檬酸的加入适当降低了体系的pH,但对降解速度影响不大。细胞实验表明MPBC细胞相容性良好,骨髓间充质干细胞可在其表面完全铺展开。针对戊二醛交联的明胶微球生物相容性差的问题,选择碳二亚胺盐酸盐作为交联剂。采用乳化交联法制备明胶微球,通过控制搅拌速度和交联剂浓度,制备出粒度合适且交联度不同的明胶微球。考察其交联度、溶胀性、体外降解及细胞生物相容性,结果表明交联度越好的明胶微球溶胀性越低、降解速度越慢且细胞相容性越好。针对MPBC缺乏大孔隙这一缺陷,将上述制备的可降解明胶微球与MPBC进行复合,构建出多孔MPBC体系。分析微球的加入量和交联度对MPBC理化性能的影响,分析复合骨水泥在降解过程中大孔的形成情况,并对复合骨水泥的细胞相容性进行考察。结果表明,随着微球加入量的增多,骨水泥凝结时间缩短,压缩强度降低;随着明胶微球交联度的增加,骨水泥内部降解成孔的时间逐渐减缓。将复合骨水泥与成骨细胞进行培养,发现复合骨水泥细胞相容性好,可促进成骨细胞的增殖。最后,针对骨疾病导致的骨缺损需要长期药物治疗的情况,MPBC复合载药微球的方式构建出药物缓释载体。选用双氯酚酸钠作为药物模型载入明胶微球中,分析微球的载药与释药性能。然后将载药微球复合进MPBC中,分析载药微球及药物的加入对复合骨水泥凝结时间和压缩强度的影响,并对骨水泥释药2个月的曲线进行分析。结果表明随着交联剂浓度的增加,载药率和包封率稍有降低,药物的释放速度减缓,且释药前期均具有明显的突释相。将载药明胶微球与MPBC复合入骨水泥中药物释放时间长达2个月以上,前期突释不再明显。该多孔MPBC药物缓释体系通过微球的降解形成多孔结构,可为血管和组织向内生长提供通道,为促进新骨的生长提供可能;同时载药微球降解释放药物,可实现病灶部位的药物长期缓释治疗。
【学位单位】：武汉理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：

162.3.2 物相及形貌图2-2为MPBC骨水泥粉相的XRD图谱和3种粉末原料的标准PDF图谱。从图中可以看出 MPBC 粉相由 MgO、KH2PO4和 Ca(H2PO4)2组成，且衍射峰匹配较好。图 2-3 的左图为骨水泥固化 2 天 XRD 图谱。从图中可以看出固化后的产物均为六水磷酸镁钾，固化后的物相中还有少量未反应的氧化镁。因为所有样品中 MgO 和 KH2PO4的质量比为 1 : 2，即摩尔比为 1 : 1.7，而氧化镁和磷酸二氢钾是以摩尔比 1 : 1 反应生成六水磷酸镁（式 2-2），所以氧化镁过量。有研究表明过量的氧化镁可以在体系中充当骨料，增强机体的强度。从图 2-3 的右图可以看出水化 6 min 时，MPC 已经水化生成结晶度高的六水磷酸镁钾

图 2-3 骨水泥在 37℃，100%湿度下固化 2 天（a）和 6 min（b）的 XRD 图谱球磨后的氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸二氢钙粉末的扫描图如图2-4所示。从图中可以看出，氧化镁粒度大约为 0.5~1 μm，磷酸二氢钾的粒度为 0.1~30 μm，磷酸二氢钙的粒度为 0.2~20 μm。由于磷酸二氢钙和磷酸二氢钾都属于可溶性磷酸盐，粒度对骨水泥水化速度影响不是很大。因此在该反应过程中，氧化镁的粒度及活性对骨水泥水化进程起到关键作用。本实验中的氧化镁已经过 1600℃重烧，其活性大大降低，但由于是采用轻质氧化镁烧制而来的，重烧后得到的氧化镁粒度还是很小，所以 MPC 反应非常迅速。固化后 MPC、MPBC-0 和 MPBC-3 的形貌如图 2-5 所示。MPC 裂纹最宽最多，说明该样品脆性很大。添加磷酸二氢钙后，MPBC-0 的裂纹较少，里面包含很多孔径<1 μm 的孔隙。而 MPBC-4 的致密度稍高，除了有少量的孔隙之外还有 5 μm 左右的颗粒，很可能是先形成的六水磷酸镁钾被柠檬酸和钙的螯合物包覆起来了。

17图 2-3 骨水泥在 37℃，100%湿度下固化 2 天（a）和 6 min（b）的 XRD 图谱球磨后的氧化镁、磷酸二氢钾和磷酸二氢钙粉末的扫描图如图2-4所示。从图中可以看出，氧化镁粒度大约为 0.5~1 μm，磷酸二氢钾的粒度为 0.1~30 μm，磷酸二氢钙的粒度为 0.2~20 μm。由于磷酸二氢钙和磷酸二氢钾都属于可溶性磷酸盐，粒度对骨水泥水化速度影响不是很大。因此在该反应过程中，氧化镁的粒度及活性对骨水泥水化进程起到关键作用。本实验中的氧化镁已经过 1600℃重烧，其活性大大降低，但由于是采用轻质氧化镁烧制而来的，重烧后得到的氧化镁粒度还是很小，所以 MPC 反应非常迅速。固化后 MPC、MPBC-0 和 MPBC-3 的形貌如图 2-5 所示。MPC 裂纹最宽最多，说明该样品脆性很大。添加磷酸二氢钙后，MPBC-0 的裂纹较少
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本文编号：2852217