多取代五元碳环骈接氧化吲哚的合成及其抗肿瘤活性评价

发布时间：2020-10-22 23:25

　　 本论文由三部分组成:第一部分综述了1-茚醇衍生物的研究进展以及抗肿瘤药物筛选技术;第二部分报道了多取代五元碳环骈接氧化吲哚化合物的Michael/Aldol串联反应的研究成果;第三部分报道了多取代五元碳环骈接氧化吲哚化合物的体外抗肿瘤细胞毒活性研究。1-茚醇在大量天然产物以及具有生物活性的化合物中作为基本骨架存在,在抗艾滋一线药物佳息患以及Tetrapetalone A等化合物中都存在这样的结构,表现出优异的药理活性,近年来受到研究者们的普遍关注并投入研究。通过大量的文献调研发现,目前用于制备1-茚醇衍生物的合成方法有很多种,但是有关其Michael/Aldol串联反应的区域选择性研究很少。论文第一部分对1-茚醇衍生物从生物活性研究以及目前的合成制备方法等方面进行综述,同时综合阐述了当前抗肿瘤药物筛选技术的研究进展。第二部分报道了多取代五元碳环骈接氧化吲哚化合物的Michael/Aldol串联反应的研究成果。本研究首次采用多组分构建了1-茚醇骈接3-氧化吲哚类化合物骨架,尤其要指出的是,产物具有高区域选择性。首先通过Sandmeyer法合成初始靛红底物,进一步得到多取代2-吲哚酮衍生物,再将其与邻苯二甲醛在催化作用下发生Knoevenagel缩合反应得到关键反应中间体,最后,将中间体与丙二腈或氰基乙酸乙酯在催化作用下发生Michael/Aldol串联反应,得到不同取代的五元碳环骈接氧化吲哚化合物,产物具有连续立体中心。同时也考察了多种类型的三级胺、季铵盐、无机碱以及各种有机溶剂对反应结果的影响,其中,在以相转移催化剂(TBAB)和无机碱(K_2CO_3)作为催化剂、DCM为反应溶剂的最佳反应条件下,室温反应就获得了中等到高的产率(up to 92%),具有较好的非对映选择性(up to 20:1),共得到16个目标化合物,并对该类化合物的区域选择性机理进行了讨论。第三部分是多取代五元碳环骈接氧化吲哚化合物的体外抗肿瘤细胞毒活性研究。采用MTT法,以临床常用广谱抗癌药物顺铂作为阳性对照,挑选出合成的10个化合物进行体外抗肿瘤活性研究,考察其对K562(人慢性髓系白血病细胞)的细胞毒作用。其中化合物3aa、3ba、3da、3ea具有较好的细胞毒活性,3aa(IC_(50)=58.99μM);3ba(IC_(50)=55.22μM);3da(IC_(50)=47.92μM);3ea(IC_(50)=64.42μM),较接近阳性对照药顺铂的IC_(50)值(IC_(50)=29.8μM),在6.25-100μmoL/L浓度范围内,对K562细胞增殖抑制作用均随浓度的增加而增强,剂量与效应有较好的线性关系。
【学位单位】：贵州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R96;R914
【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 引言
    1.2 1-茚醇衍生物生物活性研究进展
    1.3 1-茚醇衍生物的文献合成方法
        1.3.1 C-H活化
        1.3.2 Heck反应
        1.3.3 串联反应
    1.4 抗肿瘤药物筛选技术概述
        1.4.1 抗肿瘤药物概述
        1.4.2 药物筛选发展概述
        1.4.3 抗肿瘤药物体外筛选技术简介
        1.4.4 抗肿瘤药物体外筛选的趋势
第二章 课题设计
    2.1 课题的设计与提出
        2.1.1 合成总路线的设计
    2.2 主要原料与试剂
    2.3 主要分析仪器
    2.4 反应原料的制备
第三章 多取代五元碳环骈接氧化吲哚的合成及表征
    3.1 反应底物的制备
        3.1.1 反应底物的合成路线
        3.1.2 反应底物的扩展及制备方法
    3.2 目标化合物的合成
        3.2.1 目标化合物的合成路线
        3.2.2 反应条件的筛选
        3.2.3 目标化合物的合成步骤
        3.2.4 目标化合物的结构表征
        3.2.5 反应机理的研究
        3.2.6 小结与讨论
第四章 多取代五元碳环骈接氧化吲哚化合物的体外抗肿瘤细胞毒活性研究
    4.1 肿瘤细胞培养试验前准备
        4.1.1 培养用品的清洗
        4.1.2 培养用品的消毒与灭菌
    4.2 试验材料、仪器与试剂
        4.2.1 细胞株
        4.2.2 仪器设备
        4.2.3 主要试剂及配置方法
    4.3 肿瘤细胞培养方法
        4.3.1 细胞复苏
        4.3.2 细胞冻存
        4.3.3 细胞生长状态观察
        4.3.4 细胞计数
        4.3.5 细胞接种
    4.4 细胞增殖抑制实验
        4.4.1 实验原理
        4.4.2 药物浓度调节及加样
        4.4.3 MTT呈色
        4.4.4 统计学处理
    4.5 试验结果
    4.6 小结与讨论
第五章 结论与展望
参考文献
致谢
附录 Ⅰ（攻读硕士学位期间发表的学术论文）
附录 Ⅱ（部分终产物谱图）

【参考文献】

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本文编号：2852221