FGFR靶向抑制剂Compound 9g抗肿瘤药效学研究

发布时间：2020-10-23 00:18

　　 随着人们对肿瘤研究的深入,人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步以及大数据分析工具的出现,靶向肿瘤驱动的靶基因、指证的分子分型的肿瘤个性化治疗已成为肿瘤治疗的主流趋势并极大加速了抗肿瘤药物的研发。成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶重要家族成员之一,主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种亚型,由胞外区、跨膜区和胞内区三部分构成。FGFRs的配体是成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs),FGFs家族有23个成员,其中18个作为FGFR的配体发挥功能。在正常生理状态下,FGFs/FGFRs促进胚胎的发育、细胞的的迁移和分化、诱导多种器官的形成,调控血管的新生、伤口的愈合、细胞的增殖和生存。在肿瘤中,由于FGFR突变、扩增、过表达、自分泌旁分泌等机制,FGFR持续激活,诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移,促进血管生成,促进肿瘤的发生发展。FGFRs在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤中异常激活,与病人的不良预后密切相关。此外,FGFs/FGFRs轴线的异常活化与肿瘤血管新生及EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗、化疗等的耐药密切相关。因此,靶向FGFR抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。目前,尚未有针对FGFR这个靶点的选择性抑制剂成功上市。国际上有30余个具有FGFR抑制活性的抑制剂处于临床研发的不同阶段,以多靶点为主,导致严重不良反应(尤其由于非选择性的抑制KDR,导致严重的高血压、蛋白尿等不良反应),严重限制了这类抑制剂靶向FGFR抗肿瘤作用的应用和临床疗效的最大化,因此选择性的FGFR抑制剂已成为近年研发的热点。在选择性FGFR抑制剂中还有一个重要的分支就是不可逆抑制剂,相比可逆抑制剂具有更高的选择性以及更好的抑制活性。但目前国际上这类选择性抑制剂只有少数几个,且均处于临床早期阶段,而FGFR不可逆性抑制剂更是少之又少。因此研发具有我国自主知识产权的FGFR不可逆的选择性抑制剂意义重大。本论文围绕团队前期筛选获得一个FGFR抑制剂Compound 9g,完成了体内外药效特性研究。在分子水平,Compound 9g能显著靶向抑制FGFR1-4酶活,IC_(50)分别为0.3,0.8,9.4,5.3 nM,而对KDR抑制活性比较弱,IC_(50)为113.4 nM,相较于对FGFR1的酶活抑制作用相差超过350倍以上,同时Compound 9g对拓展的其他系列酪氨酸激酶无明显抑制作用,表明Compound 9g对FGFR实现了较好的选择性,尤其对KDR具有良好的选择性;酶活动力学实验表明,Compound9g能不可逆的与FGFR结合,从而抑制FGFR的活性;在细胞水平,Compound9g显著靶向抑制FGFR信号通路的活化,对FGFR1/2/3、PLCγ、Erk的磷酸化具有显著抑制作用;体外抗肿瘤活性结果表明,Compound 9g在nM级浓度下即可显著抑制涵盖FGFR基因融合、扩增等不同活化背景的FGFR依赖性细胞的增殖;体内抗肿瘤活性结果显示,Compound 9g能剂量依赖性地抑制FGFR1扩增依赖的人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤生长和FGFR2扩增依赖的人胃癌SNU-16裸鼠移植瘤生长,在100 mg/kg剂量组的肿瘤抑制率(TGI)达98.9%(H1581模型),在50mg/kg剂量组的肿瘤抑制率(TGI)达85.8%(SNU16模型)。上述结果初步表明,Compound 9g是一个FGFR选择性的不可逆抑制剂,其体内外抗肿瘤活性显著,为FGFR抑制剂的研发提供一定的结构基础和物质基础。
【学位单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R96
【部分图文】：

图 1. 2 FGF/FGFR 信号轴下游信号通路[10]1.3 FGFs/FGFRs 与肿瘤FGFRs 由于基因扩增、染色体易位和点突变等导致 FGFRs 的持续激活，其

Compound9g对FGFR1-4激酶活性抑制曲线

图 1. 5 Compound 9g 对 KDR 激酶活性抑制曲线1. 6 Compound 9g 对其他不同家族酪氨酸激酶酶活的 IC50 (nM)a Tyrosine kinase > 1000 ErbB2
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本文编号：2852282