齐多夫定链接1,2,3-三氮唑衍生物的合成及初步活性研究

发布时间：2020-10-26 01:03

　　 杂合抗菌药物是当前研发抗菌药物的重要方法之一。二氢叶酸还原酶(DHFR)是细菌生命活动中不可或缺的酶,被认为是抗菌药物的重要靶点。二氢还原酶抑制剂具有不同程度的抗菌活性。另外嘧啶衍生物已经展现出良好的抗菌性能,齐多夫定结构中含有与甲氧苄啶(Ttimethoprim,TMP)类似的嘧啶环。嘧啶及其衍生物因其广泛的生物活性,被广泛用于芳环和杂环化合物的合成中,所以研究其合成及其在生物医药领域的应用具有重要的意义。而1,2,3-三氮唑作为一类十分重要的含氮杂环化合物,在化学领域备受青睐,广泛应用于医药、农药、生物、材料等领域。为了寻找新的具有研究前景的抗菌化合物,本研究依据齐多夫定结构中含有叠氮基团,可以通过“click”反应,使其与带有不同取代基的苯胺基丙炔化合物反应的原理,设计合成了一系列新型1,2,3-三氮唑类化合物,并对其合成方法及抗菌活性进行研究和初步评价。在做基础研究的同时,攻读学位期间还进行了米拉贝隆的工艺研究。米拉贝隆是首个用于治疗膀胱过度活动症(OAB)的β-3受体激动剂。其原工艺路线反应条件要求高、后处理复杂且生产成本高,不适合工业化生产。由此我们提出了一种米拉贝隆合成的新方法。本论文的研究工作分为两部分:第一部分:以齐多夫定为先导化合物,设计、合成了22个掺入3'-脱氧胸苷的新型1,2,3-三氮唑类化合物。通对反应溶剂的筛选、体系反应温度的筛选、催化剂投料量的筛选、得到最佳反应条件。并将合成的22个新化合物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等进行确证。第二部分:测定了所合成的22个目标化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性,并以药物硫酸链霉素和强力霉素作为对照。结果表明,部分化合物对大肠杆菌显示良好的抑制作用,其中目标化合物3e,3f,3h,3n和3o显示出潜在的活性,MIC值约为0.15 mM,达到了与硫酸链霉素相同的水平。对目标化合物的构效关系进行了初步探讨,并对部分化合物进行了分子对接。附录部分:我们的新工艺中以廉价的硝基苯基乙腈、(R)-1-苯基-1,2-乙烯乙二醇和4-氯乙酰乙酸乙酯作为起始材料,得到纯度为99.6%的目标化合物米拉贝隆,总收率为61%。新方法不仅避免了BH_3-THF和DMI的使用,而且有效规避了(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇到(R)-2-(4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇中硝基还原氨基这条路线,杜绝了因副产物4-(2-(苯乙基氨基)乙基)苯胺的出现导致的后处理困难及收率降低,并且该路线反应操作简单,产品收率高,适合工业化大生产。
【学位单位】：河南师范大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：

在抗肿瘤药物的开发中，和叶酸生物代谢相关的二氢叶酸还原酶(DHFR)是一个重药物作用靶点，它通过阻断 DNA 的生物合成所必需的嘌呤、胸腺嘧啶脱氧核苷酸成，从而导致肿瘤细胞的死亡，因而研发 DHFR 抑制剂成为抗肿瘤药物研究的重要。氨基喋呤(Mminoptein，AMT)是最早发现被用于治疗肿瘤的叶酸拮抗剂，但是由于性较大，治疗指数低而被甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)所取代。1949 年美国namid 公司首次报道了 MTX 的合成，其化学结构可以看成是由叶酸中蝶啶基中的羟氨基取代后的叶酸衍生物。MTX 不仅能抑制 DHFR，对胸腺嘧啶合成酶(TS)也有一抑制作用，对所有细胞中的核酸代谢都产生致命的作用[13]。临床主要用于治疗儿童淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消癌以及治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病，纠正异常免疫功能方面也有一疗效。

在抗肿瘤药物的开发中，和叶酸生物代谢相关的二氢叶酸还原酶(DHFR)是一个重药物作用靶点，它通过阻断 DNA 的生物合成所必需的嘌呤、胸腺嘧啶脱氧核苷酸成，从而导致肿瘤细胞的死亡，因而研发 DHFR 抑制剂成为抗肿瘤药物研究的重要。氨基喋呤(Mminoptein，AMT)是最早发现被用于治疗肿瘤的叶酸拮抗剂，但是由于性较大，治疗指数低而被甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)所取代。1949 年美国namid 公司首次报道了 MTX 的合成，其化学结构可以看成是由叶酸中蝶啶基中的羟氨基取代后的叶酸衍生物。MTX 不仅能抑制 DHFR，对胸腺嘧啶合成酶(TS)也有一抑制作用，对所有细胞中的核酸代谢都产生致命的作用[13]。临床主要用于治疗儿童淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消癌以及治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病，纠正异常免疫功能方面也有一疗效。

炔丙基-10-去氮杂氨蝶呤(PDX)也是蝶呤类似物，其作为 EDX 的扩展，是一种新型酸剂，具有可控性、毒性和 NSCLC 抗肿瘤活性，体内抗肿瘤疗效优于甲氨蝶呤和曲沙[15]。PDX 是对于 RFC-1 介导的内化最有效的渗透剂，也是叶酸多聚谷氨酸合(FPGS)更好的底物，具有较好的药理和治疗作用。
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本文编号：2856245