马来酸氟吡汀固体分散体制剂研究

发布时间：2020-10-26 06:12

　　 马来酸氟吡汀(FM,FlupirtineMaleate)是一种新型中枢性非阿片类止痛药,它的作用点位于脑干,属于选择性神经原钾通道开放剂,主要具有止痛,肌肉松弛和神经保护三重功效,且不会产生耐受性和依赖性。目前,FM的国内上市剂型为常释胶囊。但是对疼痛急症的治疗,理想的药物应既起效迅速又较长时间维持平稳有效血药浓度,为达此目的,本实验以聚乙二醇(PEG)6000和单硬脂酸甘油酯(GMS)为载体制备FM缓释固体分散体制剂。实验主要内容及结果如下:1.马来酸氟吡汀固体分散体制剂的制备(1)本实验对FM的性质、引湿性和原辅料的熔点进行考察,采用紫外分光光度法测定马来酸氟吡汀缓释固体分散体(FMSSD)制剂中药物含量,并进行方法学考察。结果表明:FM呈白色絮针状结晶,熔点171 ℃～175 ℃;易溶于甲醇、乙醇、水和0.1 mol/L盐酸溶液;FM引湿性考察中,在室温RH80%条件下放置24小时后增重小于0.2%,无引湿性。选定345 nm为定量波长,FM在0.1M HC1中,在考察的1.9 μg/mL～16.2 μg/mL浓度范围内线性关系良好,测定的专属性、精密度、日内稳定性及回收率均符合要求。(2)本实验以累积释放度为考察指标,选择对固体分散体累积释放度影响较大的因子:药物FM与载体质量比、辅料比(PEG 6000:GMS分别为1:1、1:2、1:4)及制备固体分散体的熔融温度(三个水平80℃、90℃、100℃)三因素,采用响应面试验来优化工艺。确定工艺参数为:药物与载体质量比为1.5:1,PEG 6000和GMS比为1:2,制备固体分散体的熔融温度为90℃。(3)采用相似因子法比较自制FM固体分散体制剂与国外上市FM缓释片剂的体外溶出特性。结果显示f2=43.2,不在50～100之间,表明两种制剂的体外溶出不具有相似性。但自制FM固体分散体制剂在0.75 h的累积释放率为33%,没有突释现象;释药60%的时间为3 h左右;释药90%的时间为1Oh左右,释药缓慢。相较于FM缓释片剂,从累积释放曲线可以看出自制FM固体分散体制剂到达平顶的时间较晚,缓释的效果更好,提示自制制剂能够较长时间的保持有效浓度。(4)对自制缓释固体分散体制剂按零级释药模型、一级释药模型及Higuchi模型进行体外释药数学模型的拟合,结果表明,自制缓释固体分散体制剂更符合一级释药模型。2.FM固体分散体制剂的物相表征及稳定性考察(1)采用扫描电镜法、红外光谱法及X-射线衍射法对FMSSD进行物相表征,考察FM在固体分散体中的存在状态。结果表明:扫描电镜下原料FM晶体清晰可见,FM与基质材料的物理混合物中也可以看到其晶体颗粒,但是在FM的固体分散体中几乎观察不到它的晶体颗粒,由此显示FM大多以非晶态分散于载体中;红外扫描图谱显示FM有1700 cm-1附近的C=O伸缩振动,3000 cm-1附近的N-H伸缩振动,这两个特征峰在FM固体分散体中强度显著减弱,可能是FM与载体材料有氢键结合等,提示FM已经较好的分布于载体材料中。在X-射线衍射图谱中,FM原料药在8.8 °、17.44 °和18.18 °处有三个特征衍射峰,FM与基质材料的物理混合物的谱图中FM的特征峰依然存在,而在FM的缓释固体分散体的谱图中,原有的各个衍射峰强度大大减弱,推断FM在缓释固体分散体中少量以微晶形式存在。(2)采用加速实验和长期试验对FMSSD制剂进行稳定性考察,结果表明:在加速实验中,在40 ℃±2 ℃,RH75±5%条件下,缓释固体分散体外观性状、药物的含量以及药物释放情况均未见明显变化;在长期试验中,室温条件下,缓释固体分散体制剂外观性状、药物的含量以及药物释放均未见明显变化,提示FMSSD制剂在密封条件下稳定性良好。3.自制FMSSD制剂与国外市售FM缓释片剂的生物等效性研究本人参与并完成前期建立大鼠血浆中FM的HPLC检测方法。色谱条件:色谱柱:SymmetryC18(5μm,4.6×250mm);流动相:甲醇:水=50:50(V/V),用1 mol/L的甲酸调pH值至6.70;柱温:25℃;流速:0.5mL/min;检测波长:320nm;进样量:20μL。FM在大鼠血浆中0.015～5.00 μg/mL浓度范围内,呈现良好的线性关系(R20.9991)。该方法具有良好的专属性,精密度、稳定性RSD均小于6%、回收率大于90%,均符合相关检测要求,可用于血浆样品中FM的测定。采用该方法对自制FMSSD制剂及国外FM缓释片剂进行生物等效性评价,分别对主要药动学参数Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞采用方差分析、双单侧t检验及(1-2α)%置信区间的方法进行生物等效性统计学分析,结果表明:两种FM不同剂型间存在着显著性差异(P0.01)。以AUC0-∞计,国外市售FM缓释片剂为(30.897士1.387)μg·h/mL 较自制 FMSSD 制剂的(76.079±3.906)μg·h/mL 低出1倍多;相对生物利用度为(246.811±19.884)%,不在参比制剂的80.0%～125.0%范围内,因自制FMSSD制剂的生物利用度远大于国外市售FM缓释片剂而使两种制剂在大鼠体内不具有生物等效性。本实验制备的FM固体分散体制剂具有较好的贮存稳定性和良好的溶出特性,可以达到良好的释药和长效要求。且自制FMSSD制剂能迅速达到有效血药浓度,迅速发挥镇痛作用的同时还能够持续缓慢释放药物保持持久的有效血药浓度,达到了更好的缓释效果,延长了镇痛时间。本实验为FM固体分散体制剂的体内外药效学研究及临床应用奠定了基础。
【学位单位】：扬州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：

将２．２．丨项下配制的ＦＭ溶液和空白辅料溶液分别滤过，在２００？６００?ｎｍ波长范围内扫描，??原料在３４５?ｎｍ处有最大吸收，空白辅料在此波长处无干扰，且ＦＭ溶液在此波长处峰形显示??其有较高的灵敏度和较好的精密度，故选择３４５?ｎｍ作为定量波长，结果见图２－２。??ＡＳＳ?＇??１００－１??＆?９＊＾??ｂ．?／?３４５ｎｍ??０６５１?１?Ａ??。叫?＼??－ｌｌ?＼??５＊６１?＾?Ｉ?！??＾?＼?Ａ?／?ｉ??：ａ?ｉ／ｉ?／??０２５１?／?ｔ??８２０】?丨／?＼??＼?／?＼??：ｌ—ｖ?????－０．０５－：??２Ｗ?４Ｍ?＇?５Ｍ?＇?＇?ｒ?ｂＷ?ｆｌ：Ｂ??图２－２?ＦＭ紫外吸收图谱??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２?ＵＶ?ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ?ｓｐｅｃｔｒｕｍ?ｏｆ?ｆｌｕｐｉｉｔｉｎｅ?ｍａｌｅａｔｅ??２．２．３建立定量标准方程??

与载体的质量比（Ａ）、辅料比（Ｂ）、制备温度（Ｃ）为对累积释放度的影响。建立的模??型中，二次项Ａ、Ｂ差异极显著（Ｐ＜０．０１），二次项Ｃ差异显著（Ｐ＜０．０５），说明ＦＭ与??载体的质量比、辅料比、制备温度对累积释放度有显著影响。由下图２－４可知，辅料比和??制备温度的交互作用不显著，其等高线图接近圆形。而ＦＭ与载体的质量比和辅料比的交??互作用较显著，ＦＭ与载体的质量比和制备温度的交互作用也较显著，其等高线图呈椭圆??形。影响累积释放度的主要因素是ＦＭ与载体的质量比和辅料比。因此，在实际生产中，??一定条件下，通过改变药物与基质的比例，辅料之间的比值可以一定程度提高制剂的累积??释放度。??

．：??图３－１?ＦＭ、物理混合物和缓释固体分敗体的丨Ｉ描电镜阁??Ｆｉｇｕｒｅ?３－１?ＳＥＭ?ｐｉｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ?ｍａｌｅａｔｅ?（ＦＭ），?ｐｈｙｓｉｃａｌ?ｍｉｘｔｕｒｅ，?Ｉ：ｌｕｐｉｒｔｉｎｅ?ｍａｌｅａｔｅ?ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ??ｓｏｌｉｄ?ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ（ＦＭＳＳＤ）??从ＳＥＭ图谱中可以看出，在原料药ＦＭ的扫描电镜图中可以较为清晰地观察到ＦＭ的??晶体颗粒，在ＦＭ与载体材料的物理混合物中也可以看到少量ＦＭ的晶体颗粒，而在ＦＭ??固体分散体中却观察不到它的晶体颗粒的存在。结果提示，ＦＭ大多以非晶态分散于载体??中。??２．１．２红外光谱法（ＩＲ）?＿??通过傅里叶红外光谱系统来获得ＦＭ原料药、ＰＥＧ?６０００、ＧＭＳ及ＦＭ固体分散体制剂??的红外数据，以考察样品中药物是否以无定形状态存在，推测药物与载体分子之间有无相??
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本文编号：2856617