“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶”给药系统引发人胃癌细胞死亡的表型特征

发布时间：2020-10-29 17:05

　　 目的研究“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶(Dextran-Magnetic Layered Double Hydroxide-Fluorouracil,DMF)”给药系统引发人胃癌细胞MGC-803/SGC-7901胀亡的机制表型。方法通过“前体共沉淀-离子交换插层-原位复合-溶剂转换”技术制备DMF。TEM确定DMF致细胞死亡形态特征;CCK-8实验,细胞免疫荧光分析,ATP、活性氧、线粒体膜电位、游离Ca~(2+)浓度检测、蛋白免疫印记技术以及ACP水平检测,研究DMF诱导胃癌MGC-803/SGC-7901细胞胀亡的机制及其相对于原药5-Fu的表型差异。结果DMF诱导MGC-803/SGC-7901凋亡及胀亡;DMF对两种癌细胞体外增殖的抑制作用相对5-Fu原药有显著差异,MGC-803细胞中,IC_(50)值分别为263.1μg·mL~(-1),1876μg·mL~(-1);SGC-7901中IC_(50)值分别为327.0μg·mL~(-1),2261.8μg·mL~(-1)。DMF能引发线粒体功能障碍,引起胞内钙离子浓度增高、ATP水平下降、线粒体膜电位降低,但不造成胞内ROS积累。DMF能引起ERS效应,存在Caspase-7、Caspase-12、Caspase-9、Caspase-3、PARP级联反应的可能。DMF能激活前胀亡受体,但对穿孔素、钙蛋白酶及胀亡受体蛋白水平的影响不及原药显著。在Caspase-8、Caspase-6、Caspase-9、Caspase-3及Lamin-A级联反应中,DMF对核膜及聚核酸酶PARP表现出更强的降解趋势。DMF能在较短的时间内使溶媒体中的标志酶水平产生变化。结论DMF能引起胞内细胞器大量空泡化,ATP快速耗竭,符合细胞胀亡表型,但内源性线粒体凋亡不是细胞胀亡的主要原因;DMF能引发强烈的ERS效应,胀亡过程可能存在一条与ERS凋亡相近的信号通路;钙蛋白酶系统并非DMF引发细胞结构性损伤及胀亡的关键因素。DMF能引发与凋亡相似的Caspases级联反应,对核膜及聚核酸酶PARP产生更强的破坏作用。
【学位单位】：宁夏医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R965
【部分图文】：

1 DMF 纳米制剂的物相表征及其体外药物释放图 1 为 DMF 纳米给药系统合成样品的 XRD 模型。样品在（11.039°，0.8008 nm）（22.200°，0.4001 nm）、（33.080°，0.2706 nm）和（57.580°，0.1599 nm）位置出现特征衍射峰，按文献[7,8]归属为类层状复合氢氧化物 R-六方晶相的（003）、（006）、（0012和（110）晶面衍射，证明本实验经共沉淀、药物插层合成的 DET-MLDH-FU（DMF）与 Fe3.6Fe0.9(O,OH,Cl)9磁性层状复合氢氧化物[8]属于同一晶相。此外，DMF 样品在（35.391°，0.2634 nm）位置还有明显衍射，与 JCPDS）标准卡片 PDF 19-0629（磁性氧化铁）的（311）（35.442°，0.2632 nm）对应，表明在样品处理、干燥过程中 DMF 中的Fe(II、III)MLDH 会部分氧化生成微量 Fe3O4，但氧化铁含量 ω ( Fe3O4)仅为 0.10，非主要晶相。

OH)16]·[Cl2 (4.0H2O)]为载体的“DET-MLDH- FLU”三级超的铁磁性检验呈强阳性；通过古埃磁天平法测得粉体的质0-4cm3·g-1，证明 DMF 是一种磁性纳米药物。DMF 的磁性是由 LDH 层板 Fe(II、III)离子的顺磁性单电子排列结构决示，样品具有层板羟基的伸缩振动 νO-H、弯曲振动 δH-O-H、等图 2 DMF 样品的红外光谱 The FT-IR of DET-MLDH-FU samples

本实验合成以[FeII6FeIII2(OH)16]·[Cl2 (4.0H2O)]为载体的“DET-MLDH- FLU”三级超分子给药系统（DMF），样品的铁磁性检验呈强阳性；通过古埃磁天平法测得粉体的质量磁化率为 1.80×10-4~2.99×10-4cm3·g-1，证明 DMF 是一种磁性纳米药物。DMF 的磁性并非因载体部分氧化引起，而是由 LDH 层板 Fe(II、III)离子的顺磁性单电子排列结构决定的。FT-IvR 光谱（图 2）显示，样品具有层板羟基的伸缩振动 νO-H、弯曲振动 δH-O-H、层板晶格氧的伸缩振动 νM-O等LDH 型 IR 吸收特征，及有机复合层官能团的伸缩振动信息，与DMF 系统包含无机载体 MLDH、药物分子及右旋糖酐等有机成图 2 DMF 样品的红外光谱Fig.2 The FT-IR of DET-MLDH-FU samples
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本文编号：2861200