欧前胡素柔性脂质体表面荷电性及其经皮渗透性研究

发布时间：2020-10-31 22:04

　　 欧前胡素具有广泛的药理活性,具有制剂开发及临床应用的潜力。然而在人体内的口服生物利用度低,且代谢途径多,限制了欧前胡素的进一步利用。本课题目的是开发新型的纳米脂质体载体,制备具有高度形变能力的柔性脂质体,可高效通过皮肤角质层的微小通道,以增加欧前胡素在皮肤中的渗透能力,提高其经皮给药浓度,同时对柔性脂质体的表面荷电性进行修饰,对不同的欧前胡素脂质体载体的体外透皮性能做出评价。第一章对人体皮肤结构进行概述,大多数药物分子难以有效透过皮肤角质层进行经皮渗透,需要通过制剂手段将欧前胡素制备成柔性脂质体,以促进其在皮肤中的扩散渗透。第二章建立了欧前胡素原料药的高效液相色谱含量测定方法,对欧前胡素的溶解度及表观油水分配系数进行考察,结果表明欧前胡素为难溶性药物,吐温-80可作为欧前胡素体外释放试验的接收介质。第三章以大豆卵磷脂、胆固醇等为处方,采用薄膜分散法制备了柔性脂质体,并用探头超声法进行分散,以粒径、包封率及稳定性为指标,对脂质体制备处方及工艺进行优化,最终处方选用吐温-20作为柔性脂质体的“柔软剂”,与卵磷脂的用量比例为85:15,与胆固醇的用量比例为10:1;欧前胡素的药物含量比例为0.1%,该体系下的柔性脂质体包封率最高为57.60±2.06%,粒径大小为73.5±1.75nm。并在处方中加入不同的离子型表面活性剂,以同法制备不同表面电荷性的柔性脂质体,在后续章节对其理化性质及体外透皮扩散能力进行评价。第四章对不同的欧前胡素脂质体载体的形貌、粒径、多分散系数、ζ电位、包封率及变形性进行考察,在透射电镜下所观察到的形态特征为圆球形;通过纳米粒度仪测得粒径范围均在100nm内,多分散系数符合要求;电位分析仪分析结果表明阳离子柔性脂质体的ζ电位为20.22±0.96mv,阴离子柔性脂质体ζ电位为-42.63±0.80mv,成功地对柔性脂质体进行表面电荷修饰。其中阳离子柔性脂质体以透析法测得具有最高的包封率,为60.32±2.82%,并且通过挤出法计算其变形性系数最高,为135.08±5.74mg/sec~(-1)/cm~2,以上指标表明阳离子柔性脂质体有利于提高经皮渗透效率。第五章通过Franz扩散池法对不同的欧前胡素脂质体载体的体外透皮性进行试验,结果表明阳离子柔性脂质体的经皮渗透性得到显著的提高,表观渗透系数比欧前胡素水混悬液高3.45倍,所考察的24小时内的透皮累积渗透量为330.50±9.68μg/cm~2,同时通过荧光显微镜对其荧光标记的皮肤切片进行观察,在皮肤深度为64μm时的荧光强度最强,为2399.97±248.62AU。体外透皮试验后的皮肤经过差示扫描量热法和红外光谱分析表明,皮肤角质层的类脂质结构均没有严重受损,阳离子柔性脂质体可使角质层类脂质流动性增强而促进药物的渗透传递。本文通过制备阳离子柔性脂质体,可显著地提高欧前胡素的体外经皮累积渗透量,通过表面荷正电性与皮肤中负电荷的类脂质相互吸引,促进其在表皮深处的扩散分布,透皮扩散后角质层类脂质结构没有受损,实验结果为欧前胡素的临床经皮给药系统设计提供参考价值。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：

局部或全身治疗的目的，在过去几十年的发展中获得许多关注[2]。经为传递至全身循环的药物治疗提供了许多优势，如可避免药物的肝脏稳定药物血浆水平，减少胃肠吸收中的不良反应，持续释放时间久，物利用度，并改善患者的依从性[3]，还可为多种临床适应症提供便利4]。然而，受到皮肤结构屏障[5]和药物渗透方式[6]两大关键因素的影响药物透过皮肤的渗透速率低，使得药物的透皮累积渗透量低，无法快治疗浓度，一般给药几个小时后才能起效，限制了经皮给药系统的应人体皮肤结构皮肤主要由三个不同的结构层（图 1.1 所示）组成：分别是表皮层（Epid层（Dermis）和皮下组织（Hypodermi）[7]；其他的附属器组织包括毛腺和汗腺等的数量所占比例较小，仅占人体表面皮肤总重量的 0.1％[8的最上层组织，角质层（Stratum corneum）是皮肤的最外层结构，与境直接接触，是人体皮肤隔绝外界有害物质侵入的有效屏障[10]。

由 15 至 25 层扁平状，六角形的角化细胞堆叠而成，并嵌入到细胞间质的脂质中[12]，其简易结构如图1.2 所示。角质层在皮肤面积中占较大比例，总体主要由角质层细胞和细胞间质组成，共同形成了致密的“砖墙”结构。角质层细胞主要由包含在细胞膜中的角蛋白（Keratins）组成，约占角质层 5％的重量；细胞间质是角质层起屏障作用的主要成分，能够阻碍大分子物质的透皮扩散[13]，主要由神经酰胺（Ceramides），脂肪酸（Fatty acids），胆固醇（Cholesterol）和胆固醇硫酸盐（Cholesterol sulphate）组成[14]。角质层中“砖墙”结构的曲折度以及细胞间脂质层的紧密排列共同组成了皮肤屏障，形成了较大的细胞扩散阻力，药物分子难以透过角质层和活性表皮进行渗透传递，极大地限制了药物的经皮渗透应用[15]。图 1.2 角质层结构简意图[16]Fig. 1.2 Simplified diagram of stratum corneum1.2 角质层渗透基于人体皮肤表皮角质层的复杂结构

图 1.3 角质层渗透通道[20]Fig. 1.3 Stratum corneum permeation pathways1.3 欧前胡素的应用前景欧前胡素（Imperatorin）是中国常用中药白芷的重要活性化合物[21]，其结构如图 1.4 所示。欧前胡素具有广泛的药理活性作用，其中包括：（1）抗炎作用，A.C.Adebajo 等[22]在大鼠右后肢的跖底表面注射 100mg·kg-1欧前胡素甲醇提取物，并用卡拉胶悬浮液制造炎症模型，通过用药前后水肿体积大小进行对比，发现欧前胡素具有明显的抗炎效果；（2）镇痛作用，王梦月等[23]采用热板法、醋酸扭体法等研究白芷中欧前胡素的镇痛活性，发现具有显著的镇痛作用，能减少醋酸所致的小鼠扭体次数，延迟小鼠扭体现象的出现，抑制热板法所致的小鼠疼痛；（3）抗菌作用，Rosselli S 等[24]在 Magydaris tomentosa 的花中提取到七种活
【参考文献】

相关期刊论文 前2条

1 王梦月;贾敏如;马逾英;李晓波;;白芷中四种线型呋喃香豆素类成分药理作用研究[J];天然产物研究与开发;2010年03期

2 姜树红;戈延茹;汪珠燕;;非离子表面活性剂囊泡的研究进展[J];中国现代药物应用;2007年11期

本文编号：2864563