布鲁顿氏酪氨酸蛋白激酶新抑制剂的筛选

发布时间：2020-11-10 03:04

　　 癌症是人类面临的最主要的公共医疗卫生的问题之一,淋巴瘤和白血病的发病率也在逐年上升,困扰着人们的正常生活,关于治疗此类疾病的较为理想靶点布鲁顿氏酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)已经被报道,它在B淋巴细胞中扮演着重要的角色,通过抑制BTK进而可以达到治疗相关疾病的目的。而临床上相关的抑制剂相对较少,因此需要筛选多种BTK新的抑制剂补充现有的数据库。CNX-774是一种靶向BTK的共价抑制剂,为了提高其生物活性,探索共价交联基团对其活性的影响,以及补充CNX-774及其类似物在各个细胞系上的活性数据,设计并合成了一些新的共价交联基团,通过一些简单的化学修饰得到一系列CNX-774新的类似物。所有的抑制剂在200 nmol/L~(-1)浓度时在IgE MM细胞系上做了MTT试验,发现类似物RA-1和RA-3分别有60%和50%的抑制率,而CNX-774则活性较弱;之后类似物分别在8226 MM、Ramos、HBL-1细胞系作了活性评价,类似物RA-1和RA-3也展现出比CNX-774更好的活性;在HeLa等不含BCR信号通路的细胞系做活性评价,发现RA-1和RA-3展现出类似或者更低的细胞毒性;抑制剂在大鼠血浆、肝微粒体和人肝微体的代谢稳定性做了评估,其中一些抑制剂的代谢稳定性略低于CNX-774。然后通过分子对接手段辅助BTK抑制剂的筛选,同时可以更好地理解CNX-774的类似物与BTK相互作用的模式。通过以上手段筛选出相对理想的BTK新的共价抑制剂RA-1和RA-3。
【学位单位】：贵州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R979.1
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略词表
1 前言
    1.1 肿瘤的十大病理特征和相应的治疗手段
    1.2 布鲁顿氏酪氨酸蛋白激酶
        1.2.1 BTK与疾病
    1.3 共价抑制剂
        1.3.1 共价抑制剂的发展
        1.3.2 常见的共价抑制剂作用机制
    1.4 BTK抑制剂的研究进展
    1.5 分子对接
2 材料与方法
    2.1 试验材料
        2.1.1 试验细胞
        2.1.2 试验试剂
        2.1.3 试验仪器
    2.2 试验方法
        2.2.1 CNX-774类似物的设计
        2.2.2 CNX-774类似物的合成与表征
        2.2.3 细胞的培养
        2.2.4 MTT试验操作
        2.2.5 分子对接
        2.2.6 代谢稳定性试验
3 结果与分析
    3.1 MTT试验结果与分析
    3.2 代谢稳定性试验
    3.3 分子对接
4 结论与讨论
致谢
参考文献

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本文编号：2877375