直接Xa因子抑制剂TY1703抗血栓作用及机制研究

发布时间：2020-11-10 14:20

　　 目的:通过酶活性测定和多种动物血栓模型,研究直接Xa因子抑制剂TY1703体内外抗血栓活性和作用机制,并对其PK-PD情况进行初步探讨,为其新药开发提供实验依据。方法:1、体外抗凝活性与作用机制研究通过生色底物法和连续速率法,建立离体酶活性测定方法,研究TY1703的体外抗凝活性和对FXa的抑制特异性。2、体内抗凝活性与抗栓作用研究通过大鼠血流阻滞所致或电刺激伴狭窄所致静脉血栓形成模型,分别观察TY1703单次灌胃给予不同剂量、不同给药时间及多次给药对血栓湿重和干重的影响,评价TY1703抗静脉血栓作用;通过大鼠动静脉旁路血栓形成模型,观察TY1703对血栓形成的影响,评价TY1703抗动静脉血栓作用;通过电刺激大鼠颈总动脉血栓形成模型,观察TY1703对血栓形成时间的影响,评价TY1703的抗动脉血栓作用。通过断尾法测定大鼠尾出血时间和出血量,比较等效剂量下TY1703相对于阿哌沙班的出血倾向;通过检测包括抗凝血因子(FIIa、FIXa、FXa、FXIa)活性、PT、TT和APTT等在内的实验性指标,观察TY1703对凝血系统和纤溶系统的影响,评价TY1703抗血栓的作用机制。3、犬PK-PD研究建立测定犬血浆内TY1703浓度的LC-MS/MS方法和FXa活性的生色底物法,初步评价TY1703在犬血浆内的药物动力学和药效学及其相关性。结果:1、TY1703作用机制在离体酶活性实验中,TY1703与阿哌沙班均能选择性地抑制FXa活性,并呈剂量依赖性,Ki值均值分别为1.5 nM和1.2 nM,而对其他凝血因子如FIIa、FIXa、FXIa无明显抑制作用。在大鼠血栓模型实验中,TY1703与阿哌沙班均能剂量依赖性(1~10 mg·kg~(-1))地抑制FXa的活性,而对其它凝血因子及纤溶系统无显著作用。2、抗血栓作用TY1703呈剂量依赖性(0.3~30 mg·kg~(-1))减少血栓湿重和干重,在给药6 h左右,血栓湿重和干重最低,药效最好,TY1703的抗血栓作用可维持10 h以上。TY1703呈剂量依赖性(1~10 mg·kg~(-1))延长由电刺激所致颈动脉血栓形成的时间,TY1703抗静脉血栓、动静脉血栓和动脉血栓作用与等剂量阿哌沙班相似。3、对出血的影响TY1703能显著延长出血时间,剂量依赖性(1~10 mg·kg~(-1))地增加出血量,给药后6 h左右,出血副作用最大。综合风险评价的结果提示TY1703有较好的安全性。4、对凝血功能的影响TY1703能显著延长大鼠血浆PT,对APTT和TT无明显影响,结果与等剂量的阿哌沙班相接近。5、犬PK-PD研究犬灌胃给予TY1703后,血药浓度迅速上升,给药后1h最高(2170 ng·ml~(-1)),之后随时间逐渐降低,与血药浓度变化趋势相类似,FXa抑制率在给药后2 h最大(81.7%),且在给药6 h内FXa抑制率一直维持在50%以上,之后随时间逐渐减小,至药后30 h时,血药浓度仅为42 ng·ml~(-1),FXa抑制率减至4.8%,血药浓度与FXa抑制率呈高度相关性(r=0.9333,P0.001)。结论:TY1703具有显著的抗静脉血栓、动脉血栓和动静脉血栓形成作用,呈现良好的剂量依赖性(0.3~30 mg·kg~(-1)),其抗栓机制主要为抑制血浆内FXa活性,并有高度的特异性。根据效益风险性评价,TY1703可能安全性较好。经PK-PD研究,TY1703抗FXa活性与血药浓度高度相关(r=0.9333,P0.001)。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R96
【部分图文】：

天津医科大学硕士学位论文血因子 Xa 抑制剂的研究进展进行综述。1 知非沙班(zifaxaban)1.1 基本情况尽管已有 4 个沙班类药物成功上市，但这些药物都是国外公司研制知非沙班是天津药物研究院自主研制、设计的新型 FXa 直接抑制剂分代号是 TY602-1，属于恶唑烷酮类衍生物，主要通过抑制 FXa 的活性凝血作用，其化学结构式见图 1。知非沙班于 2014 年 9 月申报了化药药，2015 年 12 月该药获得临床批件。这是国内首个自主研发、进入临段的沙班类抗凝血药物。

图 2 奥米沙班的化学结构式明[12]，FXV673 可以有效地抑制人、狗和兔的1.41 和 0.27nmol L-1，并且表现出相对于其他丝性比凝血酶，活化蛋白 C(aPC)，纤溶酶和组织倍。FXV673 以剂量依赖性方式延长血浆 APT成模型中的血栓形成，这些都表明 FXV673 可的起效快，清除速度快的特点，治疗急性冠 ACS)非常有用。在评估奥米沙班在需 PCI 或非心肌梗死(Acute ST segment elevation myoc 段抬高性心肌梗死(Non ST segment eleva)患者中的药代动力学、安全性和耐受性的 2 期

通过对包括117353名患者在内的42个随机对照○1 UFH+糖蛋白组 II b/III a 抑制剂(GPI)[UFH +，○4 低分子量肝素(LMWH)，○5 奥米沙班，○和安全性，结果表明，奥美沙班与 UFH±GP栓形成(stent thrombosis，ST)风险，这些发现支风险的个体化治疗。班在 ACS 治疗中的作用已被证实，但是，尚未疗 ACS 后的疗效。奥米沙班还处于后续的临床D0348292)辉瑞公司研发的一种可口服的特异性 FXa 直接学结构式见图 3。
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本文编号：2878033