阿哌沙班的合成与质量标准研究

发布时间：2020-11-14 15:34

　　 阿哌沙班是新型口服抗凝血剂,于2012年12月28日由美国FDA批准上市,是一种新型口服抗凝血药,由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的。阿哌沙班通过直接抑制凝血因子Ⅹa,阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶,实现抗凝血作用,目前批准的适应症包括降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险。本文根据相关文献,列举了五条阿哌沙班合成的主要路线,通过总结筛选,进行了阿哌沙班的合成工艺优化、有关物质的合成及质量标准的研究,为该品种的临床申报和工业化生产奠定扎实的基础。具体研究内容如下:(1)合成工艺:以对硝基苯胺、5-溴戊酰氯及(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯为合成原料,经过环合-消除、α-H的二氯化、[3+2]环合-消除、铁粉还原及酰胺化等九步反应制得阿哌沙班,总收率达到26.0%。本文的合成路线,避免了昂贵的含碘化合物的应用,减少成本,同时选用了活性更高的5-溴戊酰氯来代替5-氯戊酰氯作为反应原料,避免了使用氢化钠带来的危险。为了减少合成中需要的原料种类,我们对环合顺序进行了改良,通过辅助试剂实现环合,减少了吗啉的使用,使工艺更为简单,更适用于工业化生产。同时通过X-射线粉末衍射考察了阿哌沙班的晶型,确证了本文合成的阿哌沙班为H2-2型晶体。(2)有关物质的分析及合成研究:本文对合成的阿哌沙班进行了有关物质的分析,并在确定结构后对有关物质BMS-591455、BMS-719288进行了合成。通过对酯化反应三种条件的考察,确定了DCC/DMAP作为合成BMS-719288的催化剂,为阿哌沙班终产品质量控制奠定基础。(3)阿哌沙班的质量标准研究:目前,阿哌沙班的质量标准尚未被中国药典收录。本文对其原料药的质量标准进行研究,主要包括阿哌沙班的性状、溶解度等,使用高效液相色谱法,建立了有关物质检查和含量测定的方法。结果显示,本品理化性质稳定,建立的有关物质检测方法能够分离各杂质和酸、碱、氧化、高温和光照五种强破坏实验产生的降解杂质;含量测定的结果显示,本品的平均含量达到了99.60%。综上结果显示,本文进行了阿哌沙班的合成工艺研究、有关物质的合成及质量标准的研究,为其工业化生产及其质量检测提供了参考。
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：

究进展 年 12 月 28 日由美国 FDA 批准制的口服抗凝血药，商品名为 Eli者的卒中和系统性栓塞发生的风险基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 甲 酰 胺 ， 英 文 化 学 名 称 :1-(4-myl)phenyl］-4，5，6，7-tetrahydro-e; 分子式:C25H25NO4;分子量为 45结构式如图 1.1 所示[9]。

图 2.2 阿哌沙班合成路线二的路线图该路线以 δ-戊内酰胺为原料，以五氯化磷提供氯原子进行 α-H 的二氯化得到 2，然后在碳酸锂作用下发生消除反应得到 3，3 与吗啉在三乙胺条件下发生缩合反应得到 4，4 与原料（2Z）-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯反应得到 6，6 与 7 在碳酸钾、8-羟基喹啉的作用下，以碘化铜为缩合剂，反应制备得 8，8 与氯甲酸异丁酯制备得 10，在过量氨水条件下制备的目标化合物 11。该路线反应步骤较多，相对繁琐，总收率仅为 5.2%，且运用了价格较贵的缩合剂碘化铜，限制了该路线的产业化应用。（3）专利 WO2003049681 还提供了另一条阿哌沙班的合成路线[27]：NOClCl12345HN OIONH2I+Cl BrOTEA,t-BuOK81%NOIPCl587%

2.4 阿哌沙班晶型的讨论阿哌沙班的晶型已有多篇专利及文献进行了报道。原研厂家百时美施贵宝公司在发表的专利 CN 102770126[32]中报道了其中的两种晶型，分别为 N-1 型与H2-2 型。本实验以乙醇：水=1；1（v:v）将合成的阿哌沙班重结晶两次,得到的晶体通过通过Ｘ－射线粉末衍射进行了相关的晶型分析，使用 Cu-Kα 辐射，以 2θ 角度表示特征峰，XRD 结果如图 2.7 所示。结果显示，本实验合成的阿哌沙班晶型在 5.7°、11.3°、12.7°、13.8°、16.9°、18.3°、22.0°及 24.6°有特征峰，与专利 WO2011025994 中报道的 H2-2 型特征峰位置基本一致。
【参考文献】

相关期刊论文 前4条

1 武少馨;李丹;;RP-HPLC法测定阿哌沙班片的含量及有关物质[J];中国药房;2015年06期

2 张先龙;;新型口服抗凝药物阿哌沙班[J];中华关节外科杂志(电子版);2014年04期

3 王冠;郭晔堃;钟静芬;时惠麟;;阿哌沙班合成路线图解[J];中国医药工业杂志;2012年02期

4 田国祥;魏万林;张灵;;后华法林时代口服抗凝新秀:达比加群、利伐沙班、阿哌沙班[J];中国循证心血管医学杂志;2011年05期

相关硕士学位论文 前2条

1 梁兴运;阿哌沙班的合成及工艺优化[D];河南大学;2016年

2 王江霞;阿哌沙班的合成工艺研究[D];河北科技大学;2015年

本文编号：2883635