还原响应激活式氟硼二吡咯光敏剂的合成及其生物活性研究

发布时间：2020-11-18 04:15

　　 光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)是一种无侵害性的肿瘤与非肿瘤疾病治疗办法,与传统治疗手段相比具有诸多优点。光敏剂、光和氧是组成光动力治疗的三要素,光敏剂是光动力治疗的核心,直接决定PDT的效果。氟硼二吡咯(Boron dipyrromethene,BODIPY)是一种新型荧光染料,具有光热稳定性好、摩尔消光系数高和结构易修饰等特点。BODIPY作为光敏剂具有广阔的应用前景。为了提高PDT的选择性,获得高效低毒的治疗目标,本论文设计一种光诱导电子转移(Photo-induced Electron Transfer,PET)淬灭机制的激活式光敏剂,三乙二醇单甲醚链修饰的具有良好水溶性的BODIPY衍生物作为光敏剂;C60为淬灭剂;能被谷胱甘肽(GSH)和二硫代苏糖醇(DTT)选择性还原的二硫化合物为Linker,将光敏剂与淬灭剂相连。以期提高光敏剂在病变组织的光动力活性,降低对正常组织的损伤,并研究了其光物理、光化学性质及离体光动力活性。第一章简要介绍了光动力治疗和光敏剂发展的历程,对靶向光敏剂进行了分类归纳。并介绍了BODIPY类化合物的合成方法,光物理、光化学性质以及在光动力治疗领域的应用。第二章设计、合成、表征了化合物DBSC和对照物DBCC,并研究了其光物理光化学性质。结果表明:DBSC和DBCC具有理想光敏剂的光物理、光学性质,在细胞培养基中二者主要以单体形式存在,且光稳定性好;失活的DBSC和DBCC几乎无荧光量子产率(0.06和0.08),说明C60能很好的使BODIPY光敏剂失活;当DTT浓度达到肿瘤组织中GSH浓度时可以激活DBSC,发出荧光并产生较高的单线态氧量子产率。而DBCC对DTT无响应,不被激活。第三章研究了激活式光敏剂DBSC和对照物DBCC的离体光动力活性。MTT和DCF法检测ROS实验表明:DBSC具有良好的光动力靶向能力,在HELF细胞中不会被正常组织内微摩级浓度的GSH还原,“Turn off”状态的DBSC无光动力活性;在H1299和HeLa细胞中被肿瘤细胞内毫摩级浓度的GSH还原响应激活,“Turn on”状态的DBSC释放光动力活性;在DTT处理后的H1299、HeLa和HELF细胞中表现出强光动力活性,IC50值分别是0.06μM(H1299H和HELF细胞)和0.05μM(HeLa细胞)。DBCC在HELF、H1299和HeLa细胞中,由于碳碳键的稳定性,一直处于“Turn off'的状态,无光动力活性。亚细胞器定位实验表明DBSC主要分布在H1299和HeLa细胞的溶酶体和线粒体中。
【学位单位】：福州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：TQ617.3;R914
【部分图文】：

１．３．１光动力治疗的发展历程??ＰＤＴ被认为是一种主要针对肿瘤靶向和血管供应的消融治疗技术。其作用??过程如图１－１所示，通过一定能量和波长的光照射富集于肿瘤组织中的光敏剂，??在氧气存在下，光照后的光敏剂经过一系列光物理光化学反应产生具有细胞毒性??和血管毒性的活性氧（Ｒｅａｃｔｉｖｅ?Ｏｘｙｇｅｎ?Ｓｐｅｃｉｅｓ，?ＲＯＳ）。ＲＯＳ具有强氧化性，能??破坏癌变细胞和组织，达到治愈肿瘤的目的。专家预测ＰＤＴ将成为２１世纪一种??主要的医疗手段。??｜?Ｍ??１１１！?ＩｊＩＩ?ＩＩＩ?Ｉ??给药药物在病变组织富集光照?治愈??图１－１?ＰＤＴ过程示意图??据记载，早在４０００年前古埃及人口服一种含有补骨脂素光敏剂（ｐｓｏｒａｌｅｎ，??如图１－２所示）的植物经过光照治疗白癜风。并用类似方法治疗牛皮癣等皮肤病。??［５－８］??０ＣＣｒ°??图１－２补骨脂素的结构示意图??１９世纪７０年代，Ｄｏｗｎｅｓ和Ｂｌｕｎｔ发现炭疽热杆菌在光照会被杀死而且杀??伤效果很好。１９世纪９０年代，Ｐａｌｍ利用日光的杀伤性，治疗了佝偻病，并取??得很好的疗效。１８９６年Ｆｉｎｓｅｎ基于前人对日光的研究，借助阳光中紫外线发明??了一种射线发射器

１．３．１光动力治疗的发展历程??ＰＤＴ被认为是一种主要针对肿瘤靶向和血管供应的消融治疗技术。其作用??过程如图１－１所示，通过一定能量和波长的光照射富集于肿瘤组织中的光敏剂，??在氧气存在下，光照后的光敏剂经过一系列光物理光化学反应产生具有细胞毒性??和血管毒性的活性氧（Ｒｅａｃｔｉｖｅ?Ｏｘｙｇｅｎ?Ｓｐｅｃｉｅｓ，?ＲＯＳ）。ＲＯＳ具有强氧化性，能??破坏癌变细胞和组织，达到治愈肿瘤的目的。专家预测ＰＤＴ将成为２１世纪一种??主要的医疗手段。??｜?Ｍ??１１１！?ＩｊＩＩ?ＩＩＩ?Ｉ??给药药物在病变组织富集光照?治愈??图１－１?ＰＤＴ过程示意图??据记载，早在４０００年前古埃及人口服一种含有补骨脂素光敏剂（ｐｓｏｒａｌｅｎ，??如图１－２所示）的植物经过光照治疗白癜风。并用类似方法治疗牛皮癣等皮肤病。??［５－８］??０ＣＣｒ°??图１－２补骨脂素的结构示意图??１９世纪７０年代，Ｄｏｗｎｅｓ和Ｂｌｕｎｔ发现炭疽热杆菌在光照会被杀死而且杀??伤效果很好。１９世纪９０年代，Ｐａｌｍ利用日光的杀伤性，治疗了佝偻病，并取??得很好的疗效。１８９６年Ｆｉｎｓｅｎ基于前人对日光的研究，借助阳光中紫外线发明??了一种射线发射器

福州大学硕士学位论文敏剂只在肿瘤位置，被肿瘤组织或细胞内特殊的激活因子激活才会释性，而在正常细胞中，即便光照也无光动力活性，不会对正常组织产生光敏剂称为激活式光敏剂。这些靶向光敏剂大大提高了光动力治疗的
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本文编号：2888317