以FtsZ为靶点的4-溴-1H-吲唑衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

发布时间：2017-04-06 12:15

  本文关键词：以FtsZ为靶点的4-溴-1H-吲唑衍生物的设计、合成与抗菌活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：人类健康一直受到细菌感染的严重威胁,随着世界范围内细菌耐药性的出现和蔓延,这种威胁越发严重。因此,研发具有新作用机制的抗菌药物以对抗耐药菌感染已是当务之急。丝状温度敏感蛋白FtsZ是一种高度保守的细菌分裂必需蛋白,在分裂过程中发挥重要作用,是一个很有研究价值的抗菌靶点。5-取代1-苯基萘是血根碱、白屈菜赤碱等生物碱及衍生物的核心结构的一个截断形式。而且5-取代1-苯基萘衍生物对MRSA发挥了较好的抗菌活性(MIC=0.5-4.0μg/mL),同时FtsZ聚合实验表明5-取代1-苯基萘类化合物的抗菌活性与对FtsZ聚合动力学的影响相关。此外,1位疏水性基团的存在有助于活性的提高。基于此,本论文根据生物电子等排原理,采用吲唑基和溴原子分别取代5-取代1-苯基萘中的萘基和苯基,设计、合成了4-溴-1H-吲唑衍生物。我们以FtsZ为抗菌靶点,以4-溴-1H-吲唑为先导化合物,完成了3个系列30个目标化合物的合成、分离和纯化,并以3-MBA、姜黄素(CUR)、苯唑西林钠、环丙沙星和利奈唑胺为阳性对照药,采用微量稀释法测定了所有合成化合物的抗菌活性和靶向活性,总结如下：(1)A系列化合物对表皮葡萄球菌和敏感化脓性链球菌的抗菌活性普遍优于其他测试菌种。绝大多数A-B系列化合物对枯草芽孢杆菌的活性显著优于3-MBA或者基本相当于苯唑西林钠和利奈唑胺。A-B系列中的半数化合物对敏感金黄色葡萄球菌的抗菌活性优于3-MBA和CUR,但是弱于苯唑西林钠、环丙沙星和利奈唑胺。A-B系列中的部分化合物对耐甲氧西林及耐青霉素金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性优于对照样品。多数A系列化合物对大肠杆菌的抗菌活性均优于或相当于CUR、苯唑西林钠和利奈唑胺。A系列化合物的活性普遍高于B和C系列的活性。(2)所有合成的化合物中,A11表现出最好的抗敏感化脓性链球菌活性(MIC=4μg/mL),分别是3-MBA、CUR和环丙沙星的32、1024和2倍,但弱于苯唑西林钠和利奈唑胺。A14和B14对耐青霉素金黄色葡萄球菌的抗菌活性最好(MIC=16μg/mL),分别是3-MBA、CUR、苯唑西林钠和环丙沙星的256、256、8和8倍。B14抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性分别是3-MBA.CUR苯唑西林钠和利奈唑胺的64、128、4和4倍。A25对枯草芽孢杆菌的抗菌活性与CUR保持一致(MIC=32μg/mL),对耐药化脓性链球菌的抗菌活性是CUR的128倍。(3)半数A-B系列化合物对大肠杆菌的细胞分裂抑制活性优于CUR。A11.B12、B23和B33对敏感金黄色葡萄球菌的细胞分裂抑制活性优于3-MBA和CUR,是它们的8-16倍。B12、B14、B23和B24对枯草芽孢杆菌的细胞分裂抑制活性强于3-MBA。化合物对细菌的细胞分裂抑制活性与其抗菌活性基本一致。根据目标化合物的抗菌活性和靶向活性的分析,初步构效关系总结如下：(1)4-溴-1H-吲唑是化合物的母核结构,与对照品的结构明显不同,对很多细菌都表现出中等的活性。与CUR和3-MBA相比,它的活性改善较为显著；与其它对照品相比,对某些细菌的活性有所改善。(2)在4-溴-1H-吲唑1位引入胺基侧链,化合物的碱性增大,对多数细菌的抗菌活性几乎均有提高,且对革兰氏阳性菌的抗菌活性比对革兰氏阴性的抗菌活性改善地明显,同时有少数化合物对细菌的靶向活性有所改善。侧链长度的变化对抗菌活性影响甚微,对靶向活性影响明显。总之,引入胺基基团有助于抗茵活性的提高,对靶向活性的改善微弱,而侧链的长度对抗菌活性几乎没有影响,对靶向性有影响。(3)在4-溴-1H-吲唑1位引入含羰基基团,部分化合物能不同程度的改善抗菌活性。含有羟基氨基甲酰基基团的化合物对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌的抗菌活性均优于其他基团。多数化合物都表现出靶向活性,侧链末端连接的酯基、羧基、酰肼基及羟基氨基甲酰基对靶向活性均有不同程度影响。(4)在4-溴-1H-吲唑1位引入脂溶性较强的苄基,抗菌活性及靶向活性均不理想。改变苄基中苯环上不同基团的位置,均没有改善两种活性。综上所述,本文以FtsZ为靶点设计、合成了4-溴-1H-吲唑衍生物,通过MS和NMR等波谱分析方法确认其结构,采用微量稀释法评价其抗菌活性及靶向活性,并分析了它们的构效关系。实验结果表明化合物对细菌的靶向活性与其抗菌活性基本一致。本论文的研究,为研究和开发FtsZ抑制剂提供了新的思路及可能的先导化合物：4-溴-1H-吲唑。
【关键词】：FtsZ 4-溴-1H-吲唑 先导化合物 抗菌活性 靶向活性
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要10-13
• Abstract13-17
• 符号说明17-18
• 第一章 前言18-40
• 1.1 细菌感染18-19
• 1.2 抗菌药物19-20
• 1.2.1 抗生素19
• 1.2.2 合成抗菌药19-20
• 1.3 细菌耐药性20-22
• 1.3.1 细菌耐药性种类20-21
• 1.3.2 细菌耐药性机制21-22
• 1.4 抗菌药物的新靶点22
• 1.5 细菌细胞分裂蛋白FtsZ22-27
• 1.5.1 FtsZ结构22-23
• 1.5.2 Z环的形成及动态结构23-26
• 1.5.3 FtsZ的动态学：FtsZ聚合和GTP酶水解26
• 1.5.4 FtsZ：一个新型抗菌靶点26-27
• 1.6 FtsZ抑制剂27-40
• 1.6.1 天然化合物27-31
• 1.6.2 合成化合物31-40
• 第二章 目标化合物的设计40-45
• 2.1 设计背景40
• 2.2 抗菌靶点的选择40-41
• 2.3 化合物的设计思路41-42
• 2.4 目标化合物的设计42-45
• 2.4.1 A系列化合物的设计42-43
• 2.4.2 B系列化合物的设计43
• 2.4.3 C系列化合物的设计43-45
• 第三章 目标化合物的合成45-63
• 3.1 4-溴-1H-吲唑的合成46-48
• 3.1.1 合成路线46
• 3.1.2 实验操作46-48
• 3.1.3 4-溴-1H-吲唑的结构确证48
• 3.2 A系列目标化合物的合成48-53
• 3.2.1 合成路线48
• 3.2.2 实验操作48-50
• 3.2.3 A系列目标化合物(A_11-A_26)的结构确证50-53
• 3.3 B系列目标化合物的合成53-57
• 3.3.1 合成路线53
• 3.3.2 实验操作53-54
• 3.3.3 B系列目标化合物(B_11-B_33)的结构确证54-57
• 3.4 C系列目标化合物的合成57-59
• 3.4.1 合成路线57
• 3.4.2 实验操作57
• 3.4.3 C系列目标化合物(C1-C7)的结构确证57-59
• 3.5 实验讨论59-63
• 第四章 目标化合物的活性研究63-77
• 4.1 实验材料63-64
• 4.1.1 实验仪器63
• 4.1.2 实验试剂63
• 4.1.3 菌种63
• 4.1.4 对照化合物及待测目标化合物63-64
• 4.2 抗菌活性测定实验64-72
• 4.2.1 MIC测定实验原理64
• 4.2.2 MIC测定方法64-65
• 4.2.3 MIC测定结果65-70
• 4.2.4 结果讨论70-72
• 4.3 细胞分裂抑制的测定72-77
• 4.3.1 细菌细胞分裂抑制的测定实验原理72
• 4.3.2 细菌细胞分裂抑制的测定方法72
• 4.3.3 细菌细胞分裂抑制的测定结果72-75
• 4.3.4 结果讨论75-77
• 第五章 总结与展望77-81
• 5.1 总结77-79
• 5.2 展望79-81
• 参考文献81-88
• 致谢88-89
• 附录Ⅰ 目标化合物、主要中间体结构及名称中英文对照89-98
• 附录Ⅱ 化合物MS、~1H NMR谱图98-131
• 研究生期间发表的文章131-132
• 学位论文评阅及答辩情况表132

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