查耳酮类ALK5抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性评价

发布时间：2020-11-20 14:52

　　 转化生长因子(TGF-β)过度表达可直接导致肿瘤和纤维化疾病的发生与恶化。丝/苏氨酸激酶ALK5是TGF-βⅠ型受体,许多医药公司以此为靶点开发出一些有潜力的化合物,且部分化合物处于临床研究阶段。本课题通过计算机辅助药物设计手段初次发现查耳酮类结构对ALK5有抑制作用,设计合成了16个查耳酮类化合物,并对此类化合物进行了体外抗肿瘤活性评价和ALK5活性抑制测定,同时对此类化合物与ALK5的作用模式及复合物体系分子动力学模拟进行初步研究。本课题从化合物数据库中筛选得到的11个化合物,通过ELISA实验发现,其中查耳酮类结构对ALK5有明显的抑制作用。基于活性结果,我们设计并成功合成16个具有查耳酮类结构的小分子;通过MTT法对体外肿瘤细胞株A549、He La、HepG-2和HL-60的增殖抑制实验结果显示:16个化合物对He La细胞株的抑制活性(IC_(50)=1.76~67.71μM)强于其它细胞株,其中化合物a6(IC_(50)=1.76±2.33 μM),a11(IC_(50)=2.00±0.56μM)和a13(IC_(50)=1.82±1.62μM)的活性强于阳性对照LY364947(IC_(50)=3.47±1.39μM),化合物a14(IC_(50)=6.4±2.35μM)与对照活性接近但对正常细胞毒性(IC_(50)=287.59±0.87μM)小于对照品。此外,细胞凋亡百分率测定实验结果表明,化合物a11和a14对HeLa具有一定的诱导凋亡能力;化合物对ALK5抑制实验结果表明:化合物a4(IC_(50)=8.12μM),a6(IC_(50)=2.60μM),a11(IC_(50)=0.38μM),a14(IC_(50)=0.68μM)均显示出较强的抑制作用;通过分子对接和动力学模拟研究显示:目标化合物能进入受体活性腔与关键氨基酸形成疏水作用和氢键结合,复合物体系也能在模拟环境中稳定存在。本论文的研究结果对于发展含有查尔酮类结构的高选择和低毒性ALK5抑制剂有重要意义。
【学位单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R91;R96
【部分图文】：

兰州大学硕士研究生学位论文 查耳酮类 ALK5 抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性评价的影响，包括 PI3K-AKT、WNT、Hedgehog(HH)、Notch、干扰素(IFN)、TNF 和RAS 通路等（图 1-2）[11]。几个通道的相互作用也能改变信号的输出从而抑制细胞生长和适应性[12]。

图 1-2 SMAD 非经典通路介导的信号传导Fig.1-2 SMAD non-canonical signaling pathway1.2 TGF-β 生物作用TGF-β 参与一系列的生物过程，包括胚胎形成阶段和成熟组织的内平衡。1.2.1 细胞增殖抑制作用TGF-β 能够有效的抑制诸多类型细胞的生长，包括上皮细胞、内皮细胞，造血干细胞和免疫细胞[13, 14]。TGF-β 在上皮细胞的前期凋亡和分化过程中具有诱导作用。在恶性肿瘤环境中，这些生物功能导致的最终结果是肿瘤细胞的生长抑制[15]。上皮细胞中的 TGF-β 能够启动周期蛋白依赖性激酶 1A(CDKN1A)和CDKN2A 转录，在 G1 期调控细胞周期抑制。相反的，TGF-β 还削弱细胞的增殖和生长进程中介导编码基因转录活化剂的 MYC 转录，MYC 不仅介导基因转录活化剂的转录，而且能够在细胞分化过程中抑制编码转录因子 DNA 结合家族基

兰州大学硕士研究生学位论文 查耳酮类 ALK5 抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性评价显示出与肿瘤相矛盾的作用。从血管疾病临床数据研究来看，动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高血压等疾病中，经常发现上调和下调转化生长因子 β 信号的特征，以及该通路与转化生长因子 β 家族的其他配体之间复杂的相互作用，如与BMPs。
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本文编号：2891582