基于水溶性柱芳烃主客体化学的超分子体系在药物递送中的应用研究

发布时间：2020-11-22 09:35

　　 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一。常见的治疗方法包括化疗、光动力治疗等,但是这些治疗方法都存在很多不足之处,例如化疗药物的毒副作用,光动力治疗中光敏剂的暗毒性、光漂白等等。构建靶向纳米药物递送体系为解决这些问题提供了有效的途径。超分子化学作为一门新兴的多领域交叉学科,所涉及的研究领域十分广泛。超分子化学研究的主要对象是大环分子,常见的大环分子包括冠醚、环糊精、瓜环、杯芳烃等。柱芳烃作为新一代大环分子,最近十年受到了很多研究人员的青睐,基于柱芳烃的主客体化学研究也得到了长足的发展。本篇论文基于新一代大环分子柱芳烃的主客体化学分别构建了三种不同类型的超分子体系用于解决光动力治疗和化疗中面临的一些问题。具体内容如下:一、基于水溶性柱[6]芳烃主客体络合物的超分子光敏体系用于可持续光动力治疗基于羧基化水溶性柱[6]芳烃(Water-soluble Pillar[6]arene,WP6)和光敏剂亚甲基蓝(Methylene Blue,MB)的主客体作用构建了一种新型的超分子光敏体系用于可持续光动力治疗。此项工作选取光敏剂MB为研究目标,利用WP6与MB之间的主客体络合作用构建了超分子光敏体系WP6-MB。实验结果表明,WP6和MB之间存在很强的络合作用,络合常数为(1.15±0.30)×10~7 M~(-1)。此外,在长时间光照后,WP6-MB的单线态氧量子产率明显高于单独的MB分子,可以有效克服MB的光漂白问题。此外,与单独的MB相比,WP6-MB不仅可以有效降低对正常细胞的暗毒性,还可以在较长时间光照后保持对癌细胞的杀伤力。该工作为解决光敏剂的光漂白和暗毒性等问题,以及实现可持续光动力治疗提供了一种有效的新方法。二、基于柱[6]芳烃主客体络合物和ZIF-8的超分子杂化体系用于药物的靶向运输基于羧基化水溶性柱[6]芳烃WP6和客体分子G-1的络合物以及负载阿霉素(Doxorubicin,DOX)的沸石咪唑酯骨架结构ZIF-8(ZIF-8@DOX)构建了一种新型超分子杂化材料用于药物的靶向递送。WP6通过ZIF-8@DOX表面裸露的金属位点与其配位形成ZIF-8@DOX@WP6,然后通过主客体相互作用将客体分子G-1组装在复合物的表面,形成ZIF-8@DOX@WP6@G。通过与WP6的组装,该体系可以有效提高ZIF-8@DOX在水中的分散性。同时ZIF-8@DOX@WP6@G能够通过pH调控来释放DOX。此外,G-1的靶向功能可以有效提高该体系进入癌细胞的效率。细胞毒性结果表明,ZIF-8@DOX@WP6@G可以有效杀死癌细胞,并降低了对正常细胞的毒副作用。该工作为超分子杂化递药体系提供了一种新的思路。三、基于色氨酸修饰柱[5]芳烃和半乳糖衍生物的超分子囊泡用于协同靶向药物运输基于色氨酸修饰的柱[5]芳烃(Tryptophan-modified Pillar[5]arene,TP5)和半乳糖衍生物G-2的主客体络合自组装构建了一种新型超分子囊泡纳米载药体系用于抗癌药物DOX的协同靶向运输。TP5与客体分子G-2可以通过主客体相互作用络合,络合常数为(3.5±0.6)×10~5 M~(-1)。实验结果表明,此载体具有pH响应释放药物的性质。同时,由于客体分子G-2的靶向作用,此载体可以被癌细胞高效摄取。此外,得益于色氨酸的修饰,此载体还可以协助DOX与DNA相互作用,起到协同杀死癌细胞的效果。此载体在耐药细胞中也能够起到相同的效果。我们这种设计策略为协同组合治疗癌症提供了一种新的思路。综上,基于柱芳烃的主客体化学,本篇论文构建了以上三种药物递送体系,解决了光动力治疗中光敏剂光漂白、暗毒性的问题和化疗中药物的毒副作用等问题,在一定程度上增强了治疗效果,为可持续光动力治疗及靶向化疗提供了新思路。
【学位单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R943
【部分图文】：

药性等 (Baguley 2010; Garraway 产生活性氧（Reactive Oxygen Spnd Guilard 2018)。PDT 也存在一些，光敏剂对细胞的毒性）、易于光，研究人员设计了很多方案，例如及多个学科领域的交叉学科。19arie Lehn 和 2016 年 Jean-Pierre S得诺贝尔化学奖后，超分子化学领主要的分支就是大环分子化学，为芳烃、柱芳烃等。基于大环分子的于自身结构的特殊性，大环分子作络合，用于制备不同的组装体。研工作，包括传感、成像、药物的递）(Yu et al. 2015)。

第一章 文献综述的水溶性很差，Liu 和他的同事，通过不同的方法在雷公藤素的分子结糖分子。实验结果表明，被修饰后雷公藤素在水中的溶解度显著提高。表面过表达葡萄糖转运蛋白，葡萄糖修饰的雷公藤素还具备了癌细胞果也证明该分子确实可以更为有效地杀死癌细胞 (He et al. 2016)。相似组在疏水性抗癌药物紫杉醇分子上修饰上了具备靶向功能的核酸适配善了紫杉醇在水中的溶解度，而且还能让紫杉醇很好地靶向癌细胞，在好地杀死癌细胞 (Li et al. 2017b)。Rossin 等人报道了一种抗体-药物偶物可以在生物体内发生生物正交反应，从而释放药物分子。该偶联物不水溶性，还表现出很高的肿瘤摄取效率，且在体内具有良好的稳定性，Rossin et al. 2016)。

西北农林科技大学博士学位论文了其癌细胞靶向性，显著增强了抗癌效率 (Maity et al. 2014)。Palani表面修饰具备靶向功能多肽的介孔二氧化硅（Mesoporous Silica Nano负载紫杉醇、喜树碱等疏水性药物，并用可在癌细胞微环境特异降解孔道，实现了疏水性药物的靶向递送和可控释放，大大降低了对正常细，如图 1-3 所示 (Palanikumar et al. 2015)。Tang 等人以 Fe3O4为载体负紫杉醇，并在其外层包裹一层人血清白蛋白，不仅可以解决药物水溶性可以利用 Fe3O4实现核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MR两得 (Tang et al. 2016)。
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本文编号：2894493