载IL1Ra的ALG-CHI微囊的制备及其对炎性肠病原位治疗的研究
发布时间：2020-12-03 06:25
炎性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）是一组反复发作的慢性胃肠道炎症性疾病,临床表现为腹痛、腹泻,甚至血便,由于其病程反复、迁延难愈,严重影响患者的生活质量。其病因和发病机制至今尚未明确,但已有研究显示与肠黏膜白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）的数量增加密切相关。内生性白细胞介素1受体拮抗剂（Interleukin 1 receptor antagonist,IL1Ra）可抑制IL-1β介导的信号通路,减轻或消除IL-1β引起的生物效应,抑制相关次级炎症因子的产生,起到缓解或治疗炎性肠病的作用。IL1Ra作为蛋白质,直接口服给药易受到消化道极端pH值以及蛋白酶降解的影响从而丧失完整结构及生物活性,而注射给药存在半衰期短、注射部位过敏反应等问题。海藻酸-壳聚糖（Alginate-chitosan,ALG-CHI）微囊具有pH响应性,用于保护IL1Ra在消化道传递中的活性,并且可于结肠部位较高的pH环境下释放蛋白质药物,从而达到口服IL1Ra原位治疗IBD的目的,提高患者的用药依从性。本课题构建了可诱导表达IL1Ra的大肠杆菌BL...
【文章来源】：江苏大学江苏省
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
IL-1β的产生及炎症发生Fig.1.1IL-1βproductionandinflammationIL1Ra是一种内源性的IL-1β抑制剂，可特异性结合IL-1受体，但不诱导任
图 1.2 IL1Ra 对 IL-1β 信号的阻断作用Fig.1.2 Blockade of IL-1β signaling by IL1Ra（注：IL-1β：白介素-1β；IL1Ra：白介素 1 受体拮抗剂；IL-1R：白介素-1 受体；IL1RAcP：白介素-1 受体辅助蛋白）.4 用于 IBD 治疗的传统药物传统上用于治疗 IBD 的药物主要包括 5-氨基水杨酸(5-Aminosalicylic aSA)，糖皮质激素（Glucocorticoids，GLCs），免疫抑制剂等[28]。5-ASA 是用于治疗 UC 的主要药物之一，可有效地化学预防结肠癌，但期长，有急、慢性肾毒性作用[29]。糖皮质激素常用于中、重度和经氨基水无效的 IBD 患者，虽然治疗有效率高，但长期使用容易产生高血压、糖尿病重不良反应，还会使患者存在一定依赖性[30]。用于治疗 IBD 的免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、环孢CyclosporinA，CsA）和他克莫司（Tacrolimus，又名 FK506）等[31]，主要
D-甘露糖醛酸（M-嵌段）和 α-L-古洛糖醛酸（G-嵌段）并由不同比例的 GM、MM 和 GG 片段构成[73]。海藻酸钠的可生物降解性，低毒性，粘膜黏附性和化学多功能性是众所周知的，但其能够在水性介质中形成稳定凝胶和通过添加多价阳离子形成交联物的独特性质使得该生物聚合物更有利于药物递送和细胞固定化方面[74]。Ca2+能够与古洛糖醛酸部分的羰基产生相互作用，得到一个“egg-box”的三维网络结构[75]，如图 1.3。壳聚糖是天然多糖中唯一存在的碱性阳离子多糖，具有可生物降解性和良好的生物黏附性[76]，凭借其独特的阳离子性质，通过静电作用与海藻酸形成网状聚电解质复合物[77]。在酸性条件下，壳聚糖所带的正电荷增加，从而增强与海藻酸间的静电作用，减弱分子内氢键作用，形成致密的保护膜，保护微囊的内容物；在偏碱性条件下，壳聚糖所带的正电荷减少，使两者的结合松散，海藻酸钙凝胶部分吸水溶胀，Ca2+被稀释，使微囊内容物被释放出来[78]，如图 1.4 所示。本实验通过构建海藻酸钠-壳聚糖 pH 响应型微囊保护内容物达到结肠药物递送的目的。
本文编号：2896128
【文章来源】：江苏大学江苏省
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
IL-1β的产生及炎症发生Fig.1.1IL-1βproductionandinflammationIL1Ra是一种内源性的IL-1β抑制剂，可特异性结合IL-1受体，但不诱导任
图 1.2 IL1Ra 对 IL-1β 信号的阻断作用Fig.1.2 Blockade of IL-1β signaling by IL1Ra（注：IL-1β：白介素-1β；IL1Ra：白介素 1 受体拮抗剂；IL-1R：白介素-1 受体；IL1RAcP：白介素-1 受体辅助蛋白）.4 用于 IBD 治疗的传统药物传统上用于治疗 IBD 的药物主要包括 5-氨基水杨酸(5-Aminosalicylic aSA)，糖皮质激素（Glucocorticoids，GLCs），免疫抑制剂等[28]。5-ASA 是用于治疗 UC 的主要药物之一，可有效地化学预防结肠癌，但期长，有急、慢性肾毒性作用[29]。糖皮质激素常用于中、重度和经氨基水无效的 IBD 患者，虽然治疗有效率高，但长期使用容易产生高血压、糖尿病重不良反应，还会使患者存在一定依赖性[30]。用于治疗 IBD 的免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、环孢CyclosporinA，CsA）和他克莫司（Tacrolimus，又名 FK506）等[31]，主要
D-甘露糖醛酸（M-嵌段）和 α-L-古洛糖醛酸（G-嵌段）并由不同比例的 GM、MM 和 GG 片段构成[73]。海藻酸钠的可生物降解性，低毒性，粘膜黏附性和化学多功能性是众所周知的，但其能够在水性介质中形成稳定凝胶和通过添加多价阳离子形成交联物的独特性质使得该生物聚合物更有利于药物递送和细胞固定化方面[74]。Ca2+能够与古洛糖醛酸部分的羰基产生相互作用，得到一个“egg-box”的三维网络结构[75]，如图 1.3。壳聚糖是天然多糖中唯一存在的碱性阳离子多糖，具有可生物降解性和良好的生物黏附性[76]，凭借其独特的阳离子性质，通过静电作用与海藻酸形成网状聚电解质复合物[77]。在酸性条件下，壳聚糖所带的正电荷增加，从而增强与海藻酸间的静电作用，减弱分子内氢键作用，形成致密的保护膜，保护微囊的内容物；在偏碱性条件下，壳聚糖所带的正电荷减少，使两者的结合松散，海藻酸钙凝胶部分吸水溶胀，Ca2+被稀释，使微囊内容物被释放出来[78]，如图 1.4 所示。本实验通过构建海藻酸钠-壳聚糖 pH 响应型微囊保护内容物达到结肠药物递送的目的。
本文编号：2896128
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