一些小分子抑制剂对HBV和BRD的作用机理研究

发布时间：2020-12-06 15:42

　　计算化学生物学和计算机辅助药物设计技术的快速发展,为用于治疗各种临床疾病的药物分子的研发提供指导和思路。本文中,采用计算模拟方法探究HBV衣壳组装抑制剂的抑制机理、几种BRD9抑制剂的抑制机理及BET抑制剂选择性的机理,为高效抑制剂分子的设计与修饰提供重要的参考信息。第一章:对计算模拟方法、HBV和BRDs进行简单概述。最后给出本文的主要研究内容。第二章:HBV衣壳组装抑制剂作为治疗慢性乙肝病毒（HBV）的一种有效的先导化合物,已引起科研工作者的关注,它可诱导异常的衣壳组装进而影响病毒的复制。在本章工作中,选择分子对接、分子动力学模拟、结合能计算和分解到每个残基的能量计算方法以研究四氢吡咯并嘧啶骨架抑制剂和HBV衣壳蛋白之间的结合机制,并通过3D-QSAR模型预测四氢吡咯并嘧啶分子的抗HBV活性。获得的结果显示,非极性作用、氢键作用、极性作用和π-π堆积作用的共同作用有助于稳定HBV核心蛋白界面处的抑制剂构象;并且残基Pro25、Thr33、Trp102、Ile105、Tyr118、Ile139、Leu140（链B）和Val124、Trp125、Thr128、Arg133（链C）在结合... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：86 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

CADD流程示意图

D 方法主要依赖于与目标物结合的配体小分子，其主要包含效团建模等方法。3D-QSAR 是一种用于模拟与靶标结合的配应生物活性之间关系的计算方法[2-5]。我们利用以上计算模拟方法研究了 HBV 和 BRDs 与其抑制剂系，有望为其抑制剂小分子的开发与设计提供指导建议。肝炎病毒简述肝炎（Hepatitis B，即乙肝）是感染乙型肝炎病毒（Hepatiti起的一种世界性流行传染病[6]。它可以引起急性或慢性乙肝织（WTO）报告，乙肝病毒感染目前仍是全球范围内影响人，其对非洲区域和西太平洋区域的影响尤为显著（图 1-2）[7公众健康也影响恶劣。慢性乙肝（Chronic HBV）感染会进一、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等严重疾病，其中肝癌是导致发主要原因[8]。

兰州大学硕士研究生学位论文 一些抑制剂小分子对HBV和BRD的作用机理研究HBV 是嗜肝 DNA 病毒科的成员之一，其病毒颗粒（Virion）由外部脂质包膜和由蛋白质组成的二十面体核衣壳核心组成。HBV 核衣壳是经过核心蛋白二聚体（Cp homodimer）组装获得，包含衣壳蛋白、病毒前基因组 RNA（pgRNA）、具有逆转录酶活性的 DNA 聚合酶和部分双链松弛环状 DNA（RC-DNA）[9]。HBV的基因组由不完全双链环状 DNA 组成，全长链的一端与病毒 DNA 聚合酶连接。HBV 的生命周期如图 1-3 所示，大致过程如下：首先，HBV 病毒颗粒进入肝细胞接着脱离核衣壳进入肝细胞核形成共价闭合环状 DNA（cccDNA）；然后从肝细胞核出来并组装成核衣壳；最后形成成熟病毒粒子分泌出胞外继续感染肝细胞[10]。针对 HBV 病毒生命周期的每个阶段进行抑制，对于治疗乙肝病毒感染也是十分关键的。

【参考文献】：
期刊论文
[1]抗乙型肝炎病毒感染药物研究进展[J]. 陈硕,王鱼旭,郭敏,周长林.  药物生物技术. 2018(03)
[2]Update on hepatitis B virus infection[J]. Chan Ran You,Sung Won Lee,Jeong Won Jang,Seung Kew Yoon.  World Journal of Gastroenterology. 2014(37)



本文编号：2901625