四配位单喹啉类铜离子螯合剂设计合成及抗氧化应激研究

发布时间：2020-12-13 06:13

　　尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种最常见起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上,AD以记忆障碍、失认、失语、执行功能障碍及人格和行为改变等全面性痴呆表现为主要特征,至今AD致病机理仍未明。FDA批准的五种抗AD药物无法阻止其进程,只能延缓症状的恶化。AD脑内过渡金属离子（如铜、铁和锌）浓度失常导致Aβ聚集,通过氧化应激反应,产生活性氧簇和过氧化氢造成神经元的损伤和神经细胞毒性。金属离子浓度动态平衡在AD致病机制的研究中起到关键作用。CQ和PBT2是早期进入到临床试验的金属离子螯合剂,但由于两者对铜离子缺乏选择性,与锌离子存在较强螯合性,导致锌离子紊乱,引发神经毒性,最终以失败告终。因此,开发具有高选择性的金属离子螯合剂作为治疗AD的潜在药物显得尤为重要。本论文在本课题组前期研究成果的基础上,在喹啉环C2位引入了柔性脂肪链,设计合成了一系列四配位单8-氨基（8-羟基）喹啉铜离子螯合剂。通过紫外分光光度法,探究了该系列化合物与铜离子、锌离子的螯合性和选择性。结果表明,该系列铜离子螯合剂与铜离子的亲核常数在8至10之间,与铜离子和Af3的亲核常数（lo... 

【文章来源】：广东工业大学广东省

【文章页数】：165 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 阿尔茨海默症研究背景
    1.2 AD致病机理
        1.2.1 淀粉样蛋白假说
        1.2.2 金属离子紊乱致病假说
        1.2.3 氧化应激假说
    1.3 AD与金属离子的关系
        1.3.1 Cu与AD的关系
        1.3.2 Zn与AD的关系
        1.3.3 Fe与AD的关系
    1.4 金属离子螯合剂作为治疗AD潜在药物概况
        1.4.1 早期的金属离子螯合剂
        1.4.2 二配位喹啉金属螯合剂
        1.4.3 四配位金属离子螯合剂
    1.5 本论文设计思路及意义
第二章 四配位单8-氨基（8-羟基）喹啉铜离子螯合剂设计合成及构效关系探究
    2.1 引言
    2.2 结果与讨论
        2.2.1 单8-氨基喹啉铜离子螯合剂的合成
        2.2.2 单8-羟基喹啉铜离子螯合剂的合成
        2.2.3 单8-氨基喹啉与铜离子的络合比
        2.2.4 单8-氨基喹啉与铜离子的亲核常数
        2.2.5 单8-氨基喹啉与锌离子的络合比和亲核常数
        2.2.6 构效关系探究
    2.3 实验部分
        2.3.1 实验试剂
        2.3.2 实验仪器
        2.3.3 四配位单8-氨基（8-羟基）喹啉合成方法
        2.3.4 单8-氨基（8-羟基）喹啉与铜离子的络合比测试方法
        2.3.5 单8-氨基（8-羟基）喹啉与铜离子亲核常数测试方法
        2.3.6 单8-氨基（8-羟基）喹啉与锌离子亲核常数及络合比测试方法
    2.4 小结
第三章 新型四配位单8-氨基喹啉铜离子螯合剂设计合成及金属螯合能力探究
    3.1 引言
    3.2 结果与讨论
        3.2.1 新型四配位单8-氨基喹啉的合成
        3.2.2 喹啉环C2位甲基的氧化反应条件优化
        3.2.3 新型四配位单8-氨基喹啉与铜离子络合比探究
        3.2.4 新型四配位单8-氨基喹啉与铜离子螯合选择性螯合能力探究
        3.2.5 新型四配位单8-氨基喹啉与锌离子的络合比和亲核常数
        3.2.6 单晶结构测试
    3.3 实验部分
        3.3.1 实验试剂
        3.3.2 实验仪器
        3.3.3 新型四配位单8-氨基喹啉合成方法
        3.3.4 新型四配位单8-氨基喹啉与铜离子络合比测试方法
        3.3.5 新型四配位单8-氨基喹啉与铜离子亲核常数测试方法
        3.3.6 新型四配位单8-氨基喹啉与锌离子亲核常数及络合比测试方法
    3.4 小结
第四章 新型四配位单8-氨基喹啉类铜离子螯合剂抗氧化应激的研究
    4.1 引言
    4.2 结果与讨论
1-16-Cu²⁺夺取Cu²⁺能力测试">        4.2.1 TDMQ-20从Aβ_1-16-Cu²⁺夺取Cu²⁺能力测试
        4.2.2 去金属化测试
        4.2.3 抗坏血酸钠测试
    4.3 实验部分
        4.3.1 实验试剂
        4.3.2 实验仪器
1-16-Cu²⁺夺取Cu²⁺能力测试方法">        4.3.3 TDMQ-20从Aβ_1-16-Cu²⁺夺取Cu²⁺能力测试方法
2+去金属化测试方法">        4.3.4 TDMQ-20-Cu²⁺去金属化测试方法
2+抗坏血酸钠测试方法">        4.3.5 TDMQ-20-Cu²⁺抗坏血酸钠测试方法
    4.4 小结
结论与展望
参考文献
附录
攻读学位期间发表的论文
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]金属离子在阿尔兹海默症发病机制中的作用[J]. 李传盛,魏文华,沈正荣,黄文海.  中国现代应用药学. 2017(03)
[2]阿尔茨海默病与微量元素及氧化应激的关系[J]. 侯焕喜,王训.  中西医结合心脑血管病杂志. 2014(08)
[3]大脑衰老与锌离子活性相关的一些功能损害[J]. 于玮,肖丹秦.  国外医学(医学地理分册). 2006(03)



本文编号：2914060