基于靶点黄嘌呤氧化酶的抗高尿酸血症药物研发的初步探究

发布时间：2020-12-13 10:05

　　目的完善并应用黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase,XOD）抑制剂筛选体系,寻找XOD抑制活性较好的先导化合物。方法利用反应终产物尿酸在293nm处有特征吸收峰的原理,调整底物浓度等反应条件,完善XOD抑制剂体外筛选方法。利用氧嗪酸钾诱导高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）小鼠模型。测定受试样品对XOD的体外抑制率;选取XOD抑制率>80%的样品测定其IC50值。应用HUA小鼠模型,对体外XOD抑制活性较好的受试样品进行抗HUA药效的评价。应用商业试剂盒测定血尿酸、血清XOD活性及肾功能等血液指标和组织XOD活性。结果选择牛奶来源的XOD 3 U·L-1、底物黄嘌呤（Xanthine,XA）50μmol·L-1、反应时间20 min、反应温度37℃、pH=7.4、阳性对照药非布索坦（Febuxostat,FBX,le-7 mol·L-1）等作为XOD抑制剂体外筛选方法的反应条件。连续皮下注射氧嗪酸钾300 mg·kg-1诱导HUA模型小鼠。该模型小鼠与同批正常对照小鼠比较,血清及各组织的XOD活性均未见明显变化,其肝脏、心脏、小肠组织XOD活性相对较高。本研... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：47 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
前言
第一节 黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制剂筛选体系
    材料与方法
        1 材料
        2 方法
    实验结果
        1 黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制剂体外筛选模型
        2 黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制剂体内筛选模型
            2.1 高尿酸血症（HUA）模型小鼠血尿酸水平
            2.2 高尿酸血症（HUA）模型小鼠肾功能变化情况
            2.3 高尿酸血症（HUA）模型小鼠各组织XOD活性变化情况
    小结
第二节 初探抗高尿酸血症药物研发
    材料与方法
        1 材料
        2 方法
        3 统计学处理
    实验结果
        1 基于靶点XOD抑制活性的筛选
            1.1 受试样品的初筛
            1.2 初筛活性样品的复筛
        2 样品CC15009降低HUA小鼠血尿酸水平的药效评价
            2.1 对HUA模型小鼠血尿酸水平的影响
            2.2 对HUA模型小鼠血清XOD活性的影响
            2.3 对HUA模型小鼠肾功能的影响
        3 以CC15009为先导化合物的结构优化
            3.1 CC系列化合物体外对XOD活性的抑制作用
            3.2 CC系列化合物对HUA模型小鼠血尿酸水平的影响
    小结
讨论
参考文献
综述
    参考文献
致谢
附件1
附件2
附件3


【参考文献】：
期刊论文
[1]禽类动物高尿酸血症的研究进展[J]. 林志健,李凡,张冰.  中国实验动物学报. 2017(05)
[2]L-阿拉伯糖对尿酸的调节作用[J]. 杨子明,张利,陈月圆,刘金磊,黄永林,李典鹏.  广西植物. 2017(12)
[3]高尿酸血症研究进展[J]. 孙琳,王桂侠,郭蔚莹.  中国老年学杂志. 2017(04)
[4]小鼠脂肪性肝病超声影像学检测方法的建立[J]. 李莫涵,张晓琳,叶菲.  药学学报. 2014(10)
[5]姬松茸多糖口服液对小鼠的急性毒性研究[J]. 赵翠莉,郜鹏云,马吉飞,边艳.  天津农学院学报. 2013(02)
[6]痛风的临床危险因素Logistic研究[J]. 黄彦弘,吕艳伟,李东,马毓敏.  中国全科医学. 2010(01)



本文编号：2914371