考尼伐坦关键中间体的合成新工艺研究

发布时间：2020-12-16 01:58

　　盐酸考尼伐坦是一种精氨酸加压素V1a和V2受体非肽类双重抑制剂,在治疗低钠血症时显示出良好的治疗效果。1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮杂草-5-酮是合成盐酸考尼伐坦的关键中间体。以苯胺和4-溴丁酸乙酯为原料,经N-烷基化反应、氨基保护和水解反应得到4-（N-甲氧羰基苯胺基）丁酸,最后经傅克酰基化反应得到盐酸考尼伐坦关键中间体1-甲氧羰基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮杂-5-酮。目标产物经质谱、¹H NMR和¹³C NMR表征,结构正确。经过对工艺路线中的N-烷基化反应和傅克酰基化反应条件进行优化,使总收率达71%。改进后的工艺原料便宜易得,反应条件容易控制,更加适合工业化生产。 

【文章来源】：四川轻化工大学学报(自然科学版). 2020年03期

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

考尼伐坦中间体合成方法2

盐酸考尼伐坦是一种精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的非肽类双重抑制剂[1]，在治疗低钠血症的时候具有良好的疗效和安全性[2]。最近有研究指出盐酸考尼伐坦还具有比甘露醇更好的利尿作用，并且不会引起脑组织的损害和水肿，这表明盐酸考尼伐坦还具有治疗缺血相关脑血管疾病的作用[3-4]。1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮杂-5-酮是合成盐酸考尼伐坦的关键中间体，目前报道的中间体合成方法主要有以下几种:方法1[5-9]是以氨茴酸甲酯为原料，经磺酰化得2-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-苯甲酸甲酯(3)，然后与4-氯丁腈或4-溴丁酸乙酯进行N烷基化反应分别得到中间体4和6，中间体4或中间体6在碱性条件下关环分别得到中间体5和7，最后脱除氰基或羧基生成目标化合物1，如图1所示;方法2[10]是以苯胺为起始原料，先用磺酰基对氨基进行保护，再与4-氯丁酸乙酯进行N-烷基化反应，然后经水解反应和傅克酰基化反应得到目标产物，如图2所示;Wang等[11]人报道另外一种合成方法(方法3)，以N-保护的环丙基苯胺为原料，在三价铑复合物催化下与一氧化碳进行加成反应，得到目标产物，收率为79%～82%，如图3所示。目前报道的几条合成路线中存在以下缺点:第一条合成路线的起始原料氨茴酸甲酯价格相对较高，磺酰基保护后的苯胺的NH活性变弱，N-烷基化反应需要使用催化剂并且反应时间较长，且对甲基苯磺酰作为保护基分子量大，成本高，原子不经济;第二条反应路线也存在N-烷基化反应活性低和保护基不经济的缺点;第三条合成路线催化剂昂贵、用量大，辅助试剂多，成本高。因此，需要开发出一条更加经济合理的路线来进一步降低原料成本和生产成本。图2 考尼伐坦中间体合成方法2

图2 考尼伐坦中间体合成方法2在新设计的合成路线中，以苯胺为起始原料，先与4-溴丁酸乙酯发生N-烷基化反应，然后用氯甲酸甲酯保护氨基，再经水解反应和傅克酰基化反应得到1-甲氧羰基-并氮杂-5-酮，具体合成路线如图4所示。

【参考文献】：
期刊论文
[1]无溶剂下三氟甲磺酸及稀土盐催化氟苯的傅克酰基化反应的研究[J]. 贾红燕,谢作松,郭耘,郭杨龙,王艳芹,卢冠忠.  有机化学. 2013(12)



本文编号：2919306