方酰胺类阴离子转运体的合成、阴离子跨膜转运及生物活性
发布时间:2020-12-18 16:06
阴离子在生命体系中广泛存在,其在细胞内外的跨膜转运对维持细胞内外的离子动态平衡起着重要的作用。人工合成得到的具有阴离子跨膜转运活性的有机小分子化合物,因可紊乱细胞内外的离子动态平衡以诱导细胞凋亡,在新药研发中备受关注。至今,已报道了多种结构类型的人工阴离子转运体,包括灵杆菌素类、脲及硫脲类、胆甾类、咪唑鎓盐类和方酰胺类等。方酰胺具有芳香性的四元环刚性骨架,既能作为氢键的供体,又能作为氢键的受体,是一类优良的氢键给受体单元。本文以方酰胺作为结构单元,设计合成了两类方酰胺化合物。第一类是三(2-氨乙基)胺为连接基团的三脚架型方酰胺共轭物1和2,第二类则是氮杂冠醚-方酰胺共轭物3-6。合成方法如下:方酸乙酯和3,5-双(三氟甲基)苯胺或4-三氟甲基苯胺反应分别得到方酰胺中间体3-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基]-4-乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮和3-乙氧基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-环丁烯-1,2-二酮。然后在三乙胺的催化下,再与三(2-氨乙基)胺反应,即得到目标化合物1和2。化合物3-6则以4,13-二氮杂-18-冠-6-醚与不同当量的N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰...
【文章来源】:南方医科大学广东省
【文章页数】:117 页
【学位级别】:硕士
【部分图文】:
图1-4.方酰胺类阴离子跨膜转运体11-19??
正如前面所述,方酰胺衍生物具有比其相似结构的硫脲或脲类化合物更强??的阴离子结合能力,且能与阴离子形成更汇聚的氢键排列。2015年,Gale课题??组设计合成了留族的方酰胺阴离子受体110-115?(图1-5)?[48]。甾族类的骨架可以??提供强效的预组装结合位点。核磁滴定实验进一步证实了留体类方酰胺系列化??合物与阴离子具有很强的结合能力,与相似结构的脲类化合物相比,结合常数??高出了?4?5个数量级。其中,化合物ii5与cr结合时达到了目前最高的结合常??数lJxlC^M-1,而迄今报道的甾体类三硫脲化合物的最高结合常数为2x1011m-1??[49]。有趣的是,通过光泽精实验表明,留体类方酰胺化合物的离子转运活性与??其阴离子结合能力不相关,即化合物的离子转运活性并不是随化合物的阴离子??结合能力的增强而呈现上升趋势。这可能是高结合能力的阴离子受体难以去复??合化导致的,这个结果说明在设计高活性的阴离子转运体时,不能只一味追求??强的结合能力。??5??
?近年来,我们课题组设计合成了方酰胺连接的胆酸二聚体116和以方酰胺作??为附加基团的胆酸二聚体117-122?(图1-6)?[5(),51]。以蛋黄卵磷脂(EYPC)为脂质体??模型,氯离子选择性电极和荧光光谱技术测试结果表明方酰胺功能化的胆酸二??聚体是有效阴离子转运体。详细的动力学分析阐明了亲脂性对化合物117-122阴??离子转运活性的影响。结果表明,虽然亲脂性对化合物117-122的阴离子转运效??能影响较小,但阴离子转运活性以浓度依赖性方式随着亲脂性而变化。具体来??说,在低浓度下亲脂性对阴离子转运活性几乎没有影响;当化合物浓度增加时,??亲脂性的影响变得显著。此外,化合物117-122阴离子转运活性优于化合物116,??可能是由于化合物117-122具有更多的阴离子结合位点。??〇?HN-^? ̄ ̄^NH?〇?OH??〇?NHR??R?=?Me?(117),?Et?(118),?n-C3H7?(119),?n-C4H9?(I20),?n-CgHn?(121),?n-C6H13?(I22)??图1-6.方酰胺功能化的胆酸二聚体116-122??Figure?1-6.?Squaramido-functionalized?bis(choloyl)?conjugates?116-122.??最近,为了研宄细胞内离子平衡的紊乱对细胞器和细胞功能的影响,Gale??课题组对一些基于方酰胺化合物的离子转运活性和生物活性进行了对比性研??究
【参考文献】:
期刊论文
[1]方酰胺衍生物及其在离子识别中的应用[J]. 钱小红,金灿,张晓宁,姜艳,林晨,王乐勇. 化学进展. 2014(10)
硕士论文
[1]功能化胆酸二聚体的合成及阴阳离子同向跨膜转运活性[D]. 邓利群.南方医科大学 2015
本文编号:2924280
【文章来源】:南方医科大学广东省
【文章页数】:117 页
【学位级别】:硕士
【部分图文】:
图1-4.方酰胺类阴离子跨膜转运体11-19??
正如前面所述,方酰胺衍生物具有比其相似结构的硫脲或脲类化合物更强??的阴离子结合能力,且能与阴离子形成更汇聚的氢键排列。2015年,Gale课题??组设计合成了留族的方酰胺阴离子受体110-115?(图1-5)?[48]。甾族类的骨架可以??提供强效的预组装结合位点。核磁滴定实验进一步证实了留体类方酰胺系列化??合物与阴离子具有很强的结合能力,与相似结构的脲类化合物相比,结合常数??高出了?4?5个数量级。其中,化合物ii5与cr结合时达到了目前最高的结合常??数lJxlC^M-1,而迄今报道的甾体类三硫脲化合物的最高结合常数为2x1011m-1??[49]。有趣的是,通过光泽精实验表明,留体类方酰胺化合物的离子转运活性与??其阴离子结合能力不相关,即化合物的离子转运活性并不是随化合物的阴离子??结合能力的增强而呈现上升趋势。这可能是高结合能力的阴离子受体难以去复??合化导致的,这个结果说明在设计高活性的阴离子转运体时,不能只一味追求??强的结合能力。??5??
?近年来,我们课题组设计合成了方酰胺连接的胆酸二聚体116和以方酰胺作??为附加基团的胆酸二聚体117-122?(图1-6)?[5(),51]。以蛋黄卵磷脂(EYPC)为脂质体??模型,氯离子选择性电极和荧光光谱技术测试结果表明方酰胺功能化的胆酸二??聚体是有效阴离子转运体。详细的动力学分析阐明了亲脂性对化合物117-122阴??离子转运活性的影响。结果表明,虽然亲脂性对化合物117-122的阴离子转运效??能影响较小,但阴离子转运活性以浓度依赖性方式随着亲脂性而变化。具体来??说,在低浓度下亲脂性对阴离子转运活性几乎没有影响;当化合物浓度增加时,??亲脂性的影响变得显著。此外,化合物117-122阴离子转运活性优于化合物116,??可能是由于化合物117-122具有更多的阴离子结合位点。??〇?HN-^? ̄ ̄^NH?〇?OH??〇?NHR??R?=?Me?(117),?Et?(118),?n-C3H7?(119),?n-C4H9?(I20),?n-CgHn?(121),?n-C6H13?(I22)??图1-6.方酰胺功能化的胆酸二聚体116-122??Figure?1-6.?Squaramido-functionalized?bis(choloyl)?conjugates?116-122.??最近,为了研宄细胞内离子平衡的紊乱对细胞器和细胞功能的影响,Gale??课题组对一些基于方酰胺化合物的离子转运活性和生物活性进行了对比性研??究
【参考文献】:
期刊论文
[1]方酰胺衍生物及其在离子识别中的应用[J]. 钱小红,金灿,张晓宁,姜艳,林晨,王乐勇. 化学进展. 2014(10)
硕士论文
[1]功能化胆酸二聚体的合成及阴阳离子同向跨膜转运活性[D]. 邓利群.南方医科大学 2015
本文编号:2924280
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