基于iNOS二聚化的抑制剂：新型5,7-取代吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物的设计，合成和抗炎活性

发布时间：2020-12-23 21:52

　　NO是一种人体内重要的炎症因子,诱导型一氧化氮合酶（iNOS）主要负责炎症中NO的合成和释放,在许多急、慢性炎症疾病如类风湿性关节炎、感染性休克、器官移植排异反应等中均存在iNOS过量表达NO的现象,因此,研究和开发具有高效抑制iNOS的小分子抑制剂可以为上述疾病的治疗带来新的希望。根据文献的报道和课题组前期的实验研究,我们确定吡唑并[4,3-d]嘧啶母核是一种有活性的药用小分子骨架结构,我们主要对吡唑并[4,3-d]嘧啶母核的C5和C7位置进行改造,得到A,B,C和D四个系列的吡唑并[4,3-d]嘧啶结构衍生物,所有化合物的结构均经过¹H-NMR,¹³C-NMR和HR-MS确证。首先我们在C5位用3,4,5-三甲氧基苯基与母核结构相连接,然后在C7位进行不同芳香胺类,脂肪胺类等取代得到A系列化合物,根据其NO释放抑制实验结果发现,A系列化合物普遍具有较低的NO释放抑制活性。然后我们分别用苯乙烯基、2-呋喃乙烯基和3,4,5-三甲氧基苯乙烯基对母核C5位进行改造,分别得到B,C,D系列化合物,构效关系分析发现,通过引入乙烯基增加母核C5位取代... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

【文章页数】：106 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

鼠一氧化氮合酶3D结构示意图

安徽医科大学硕士学位论文酶就会被诱导产生大量的 NO。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生 NO 依赖于其活性同源二聚体的形成，同源二聚体结构中每个亚基均包含一个供电子的 C 端还原酶结构域（NOSred）和一个含有催化中心的 N 端氧化酶结构域（NOSox），氧化和还原酶结构域依靠一个能结合钙调蛋白（CaM）的片段连接（图 1,A，B）[18]。在氧化酶结构域（NOSox）上有血红素、四氢生物蝶呤（BH4）和 L-精氨酸（L-Arg）结合位点，主要在 O2存在的情况下由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（还原型辅酶Ⅱ，NADPH）催化 L-精氨酸生成 L-瓜氨酸和 NO（图 2），在还原酶结构域（NOSred）上结合核黄素-5-磷酸（FMN）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和 NADPH，为前述催化反应提供电子[19, 20]。

图 2 由一氧化氮合酶催化生成 NO 的反应。Figure 2 Reaction of NO formation catalyzed by nitric oxide synthase.研究发现，相比于早期的一氧化氮合酶阻滞剂 L-精氨酸类似物来说，阻碍或者破坏诱导型一氧化氮合酶二聚体界面形成的小分子化合物往往具有更好的活性和选择性。诱导型一氧化氮合酶中，血红素结合位点具有十分重要的作用，该位点接近 L-精氨酸和四氢生物蝶呤结合位点，作用于这个位点常常可以阻滞一氧化氮合酶二聚体的形成，诱导型一氧化氮合酶中血红素结合位点如图 3 所示，证据表明：与血红素形成相互作用并且占据四氢生物蝶呤或者 L-精氨酸位点可以有效抑制诱导性一氧化氮合酶二聚体的形成。由于诱导型一氧化氮合酶必须形成二聚体才能发挥作用，所以，干扰其单体二聚体化即有可能阻断诱导型一氧化氮合酶的生物学效应，这对于开发新型的诱导性一氧化氮合酶抑制剂具有重要的意义。第一代


本文编号：2934418