靶向Ras蛋白类抗癌药物研究进展
发布时间：2020-12-31 09:01
大概1/3的人类癌症存在Ras原癌基因的突变,而Ras蛋白对于细胞的增殖分化等生理过程有着至关重要的作用,这使得Ras蛋白成为众人争相研究的对象。经过30多年的研究,发现Ras蛋白由于缺乏合适的药物分子结合口袋,难以成为有效的药物靶点蛋白,甚至认为"无药可成"。然而,近几年来结构生物学和生物信息学的不断发展,越来越多的证据表明Ras蛋白可以成为药物分子作用的靶点蛋白。本文综述了近几年来以Ras蛋白为靶点的抗癌药物研究进展,旨在为同类研究提供参考。
【文章来源】：中国新药杂志. 2020年09期 北大核心
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
近年来部分靶向Ras蛋白的小分子化合物
原癌基因Ras编码了H-Ras,N-Ras,K-Ras 4A和K-Ras 4B 4种亚型Ras蛋白，其中K-Ras 4A和K-Ras 4B是K-Ras基因的不同剪接体。Ras蛋白通常由188或189个氨基酸组成，包含2个结构域，其中1～165位氨基酸在各种Ras蛋白中有近92%～98%序列相同，高度保守，称为G区，负责通过与鸟嘌呤核苷酸(GTP/GDP)结合来调控信号通路;剩余氨基酸序列变化较大，称为高变区，负责通过C端的CAXX盒子与类脂结合将Ras定位到胞质膜上，每种Ras蛋白的高变区都具有包括C端CAAX盒子在内的膜定位序列[6-7]。核苷酸结合位点周围的区域毗邻:磷酸结合的loop区(P-loop,10～17位残基);SwitchⅠ(30～38位残基);SwitchⅡ(60～76位残基)以及碱性结合loops区(116～120和145～147位残基)[7];其中，SwitchⅠ和SwitchⅡ结构在RasGDP和Ras-GTP 2种状态中存在不同的结构构象[8]，而且调控着依赖核苷酸的Ras蛋白-效应蛋白相互作用。Ras-GTP状态下，35位苏氨酸和60位甘氨酸与γ-磷酸形成氢键，从而使SwitchⅠ和SwitchⅡ分别保持活化构象;GTP水解后释放磷酸，这2个结构域变得相对自由和松弛，从而变成非活化的GDP构象。近来一些证据表明，伴随着膜定位和GTP的结合，Ras蛋白二聚或者多聚化过程对于活化下游效应蛋白具有重要作用[9]。尽管晶体学研究并没有解析出Ras-GTP二聚体的结构，但由同源模建的方法提出了2种可能的结构[10]。Ras突变是肿瘤发生发展过程中最常见的分子机制之一，迄今为止，人类癌症中大概30%与Ras基因突变有关，且多数发生在胰腺癌、结肠癌和肺癌细胞，因此Ras基因突变所导致的恶性肿瘤已成为最难救治癌症[11]。不同的Ras蛋白亚型分布于不同的细胞中导致了不同的肿瘤发生，H-Ras突变主要导致颈部癌;K-Ras突变主要导致胰腺癌、结肠癌和肺癌;N-Ras突变则主要导致皮肤癌和血液病[12]。Ras突变方式为点突变，大约99%的突变在12位和13位甘氨酸以及61位的谷氨酰胺[12]。Ras突变后会导致GAPs酶活性降低，Ras蛋白固有GTP酶活性降低，进而GAP介导的GTP水解过程受阻，使Ras蛋白持续活化，始终保持在GTP结合状态[13]，最终导致恶性肿瘤的发生。基于Ras蛋白的重要作用，其成为靶向治疗Ras突变所致恶性肿瘤的最佳靶点[14-17]。更为重要的是，肿瘤细胞中K-Ras突变又是最为常见的突变[12];虽然哪一种K-Ras剪接变体在肿瘤形成过程中最为重要，仍然存在争议[18]，但无疑K-Ras蛋白在Ras突变肿瘤的靶向治疗中是很重要的靶点。
本文编号：2949346
【文章来源】：中国新药杂志. 2020年09期 北大核心
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
近年来部分靶向Ras蛋白的小分子化合物
原癌基因Ras编码了H-Ras,N-Ras,K-Ras 4A和K-Ras 4B 4种亚型Ras蛋白，其中K-Ras 4A和K-Ras 4B是K-Ras基因的不同剪接体。Ras蛋白通常由188或189个氨基酸组成，包含2个结构域，其中1～165位氨基酸在各种Ras蛋白中有近92%～98%序列相同，高度保守，称为G区，负责通过与鸟嘌呤核苷酸(GTP/GDP)结合来调控信号通路;剩余氨基酸序列变化较大，称为高变区，负责通过C端的CAXX盒子与类脂结合将Ras定位到胞质膜上，每种Ras蛋白的高变区都具有包括C端CAAX盒子在内的膜定位序列[6-7]。核苷酸结合位点周围的区域毗邻:磷酸结合的loop区(P-loop,10～17位残基);SwitchⅠ(30～38位残基);SwitchⅡ(60～76位残基)以及碱性结合loops区(116～120和145～147位残基)[7];其中，SwitchⅠ和SwitchⅡ结构在RasGDP和Ras-GTP 2种状态中存在不同的结构构象[8]，而且调控着依赖核苷酸的Ras蛋白-效应蛋白相互作用。Ras-GTP状态下，35位苏氨酸和60位甘氨酸与γ-磷酸形成氢键，从而使SwitchⅠ和SwitchⅡ分别保持活化构象;GTP水解后释放磷酸，这2个结构域变得相对自由和松弛，从而变成非活化的GDP构象。近来一些证据表明，伴随着膜定位和GTP的结合，Ras蛋白二聚或者多聚化过程对于活化下游效应蛋白具有重要作用[9]。尽管晶体学研究并没有解析出Ras-GTP二聚体的结构，但由同源模建的方法提出了2种可能的结构[10]。Ras突变是肿瘤发生发展过程中最常见的分子机制之一，迄今为止，人类癌症中大概30%与Ras基因突变有关，且多数发生在胰腺癌、结肠癌和肺癌细胞，因此Ras基因突变所导致的恶性肿瘤已成为最难救治癌症[11]。不同的Ras蛋白亚型分布于不同的细胞中导致了不同的肿瘤发生，H-Ras突变主要导致颈部癌;K-Ras突变主要导致胰腺癌、结肠癌和肺癌;N-Ras突变则主要导致皮肤癌和血液病[12]。Ras突变方式为点突变，大约99%的突变在12位和13位甘氨酸以及61位的谷氨酰胺[12]。Ras突变后会导致GAPs酶活性降低，Ras蛋白固有GTP酶活性降低，进而GAP介导的GTP水解过程受阻，使Ras蛋白持续活化，始终保持在GTP结合状态[13]，最终导致恶性肿瘤的发生。基于Ras蛋白的重要作用，其成为靶向治疗Ras突变所致恶性肿瘤的最佳靶点[14-17]。更为重要的是，肿瘤细胞中K-Ras突变又是最为常见的突变[12];虽然哪一种K-Ras剪接变体在肿瘤形成过程中最为重要，仍然存在争议[18]，但无疑K-Ras蛋白在Ras突变肿瘤的靶向治疗中是很重要的靶点。
本文编号：2949346
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/2949346.html
最近更新
教材专著
