新型吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的合成与生物活性研究

发布时间：2021-01-03 04:08

　　微管是由α-及β-微管蛋白异二聚体组成的球状蛋白,在动态平衡状态下发生交替的聚合和解聚循环。微管在细胞过程中起至关重要的作用,这些过程包括细胞器的运动、细胞内运输、细胞形状的形成和维持以及细胞分裂。由于其在细胞过程中的重要作用,作用于微管蛋白的药物成为了近年来的研究重点之一。干扰微管聚合的药物称为微管蛋白去稳定剂,抑制微管解聚的药物称为微管蛋白稳定剂。Combretastatin A-4（CA-4）是作用于秋水仙碱位点的一个微管蛋白去稳定剂,但其水溶性较差并且存在不良反应,已在临床停止使用。为了设计出活性更好的抗肿瘤药物,我们以CA-4为基本骨架,设计、合成了一系列新型吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂并进行了相关的生物活性评价。首先,我们以2-氯-6-甲氧基吡啶为原料,通过NBS进行亲电溴取代反应,再在正丁基锂作用下发生亲核加成消除反应,得到中间体2-氯-6-甲氧基烟碱醛。之后通过缩合反应、亲电取代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应得到目标化合物11a-e。同时利用不同的中间体发生亲核取代反应分别得到目标化合物12a、12c,最后在浓HCl-乙醇条件下脱保护得到目标化合物13g... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：84 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
第一章 微管及作用于微管的化合物的研究进展
    1.1 微管的发现
    1.2 微管的组成、结构及功能
    1.3 以微管为靶点的抗肿瘤药物的研究
        1.3.1 微管蛋白稳定剂
        1.3.2 微管蛋白去稳定剂
    1.4 靶向微管蛋白秋水仙碱结合位点药物的研究
        1.4.1 秋水仙碱
        1.4.2 考布他汀
        1.4.3 鬼臼毒素
        1.4.4 矢车菊素
        1.4.5 那可汀
        1.4.6 苯组氨酸
        1.4.7 姜黄素A
        1.4.8 毛叶假鹰爪素
        1.4.9 Tryprostatin
    1.5 以微管为靶点的抗肿瘤药物作用机制
        1.5.1 干扰有丝分裂进程,影响细胞周期,诱导细胞凋亡
        1.5.2 抗肿瘤血管生成
        1.5.3 其他作用机制
第二章 吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的设计及合成
    2.1 目标化合物的设计
    2.2 化学合成
        2.2.1 实验仪器和试剂
        2.2.2 化合物的合成路线
        2.2.3 化合物的具体合成方法
第三章 吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的生物活性研究
    3.1 实验材料
        3.1.1 细胞株
        3.1.2 主要仪器设备
        3.1.3 主要试剂
    3.2抗癌细胞增殖活性实验
        3.2.1 实验方法
        3.2.2 结果讨论
    3.3 抑制微管蛋白聚合实验
        3.3.1 实验方法
        3.3.2 结果讨论
    3.4 化合物13g的作用机制
        3.4.1 化合物13g的分子模拟对接
        3.4.2 化合物13g对MCF-7细胞微管蛋白的影响
        3.4.3 化合物13g对MCF-7细胞周期的影响
        3.4.4 化合物13g对 HUVEC细胞迁移的影响
        3.4.5 化合物13g对 HUVEC细胞小管形成实验的影响
        3.4.6 化合物13g对MCF-7细胞凋亡的影响
        3.4.7 化合物13g对MCF-7细胞集落形成的影响
        3.4.8 化合物13g研究总结
    3.5 化合物13k的作用机制
        3.5.1 化合物13k对HeLa细胞微管蛋白的影响
        3.5.2 化合物13k对HeLa细胞周期的影响
        3.5.3 化合物13k对HeLa细胞凋亡的影响
        3.5.4 化合物13k对线粒体膜电位的影响
        3.5.5 化合物13k研究总结
第四章 结论与展望
参考文献
在学期间的研究成果
致谢
附录



本文编号：2954284