糖皮质激素对肿瘤细胞PD-L1表达的调控作用及机制研究

发布时间：2021-01-15 15:19

　　研究目的:程序性死亡受体-1（Programmed death-1,PD-1）及其配体（Programmed death ligand-1,PD-L1）结合后形成免疫抑制性微环境,在肿瘤免疫逃逸过程中发挥关键作用,多个基于阻断PD-1/PD-L1结合的单克隆抗体药物已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等恶性肿瘤的治疗。但这一类免疫检查点抑制剂在应用过程中会发生免疫相关不良反应（Immune-related adverse events,ir AEs）,可累及机体各个器官和组织,病情严重时会危及生命。目前主要使用糖皮质激素来预防和减缓ir AEs的发生。糖皮质激素对免疫系统具有抑制作用,因此,糖皮质激素是否对免疫检查点抑制剂的治疗效果产生负性影响,是临床上极为关注的问题。有临床回顾性分析提示治疗剂量下糖皮质激素削弱了PD-1/PD-L1单抗对非小细胞肺癌的治疗效果,而在黑色素瘤中糖皮质激素对免疫治疗无显著影响。针对PD-1/PD-L1的免疫治疗发挥作用的前提是免疫抑制的形成,因此,肿瘤细胞PDL1的表达是决定其治疗效果的另一关键因素。目前未见文献报导糖皮质激素对肿瘤细胞PD-L1表达... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：84 页

【学位级别】：硕士

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致谢
中文摘要
Abstract
缩略词表
1 引言
2 实验材料与仪器
    2.1 细胞株
    2.2 实验动物
    2.3 药物与化合物
    2.4 试剂
    2.5 自行配置溶液配方
    2.6 实验仪器
3 实验方法
    3.1 细胞培养
    3.2 流式细胞术
    3.3 Real-time PCR检测基因表达水平
    3.4 Wstern Blot法检测蛋白表达水平
    3.5 动物实验
    3.6 统计学分析
4 实验结果
    4.1 糖皮质激素对肿瘤细胞PD-L1 的表达调控
        4.1.1 糖皮质激素抑制肺癌细胞PD-L1 的表达
        4.1.2 糖皮质激素不影响黑色素瘤和肾癌上PD-L1 的表达
    4.2 糖皮质激素抑制肺癌细胞上PD-L1 的转录水平,但不影响蛋白稳定性
        4.2.1 地塞米松不影响NCI-H292中PD-L1 的蛋白降解
        4.2.2 地塞米松下调H292和A549上PD-L1 的转录
    4.3 糖皮质激素调控肿瘤细胞上PD-L1 表达的分子机制
        4.3.1 地塞米松激活糖皮质激素受体的下游靶基因
        4.3.2 地塞米松特异性下调非小细胞肺癌细胞中Stat1 的磷酸化水平
    4.4 体内实验考察糖皮质激素受体与PD-L1 表达的相关性
        4.4.1 糖皮质激素抑制小鼠结肠癌MC38 细胞PD-L1 的表达
        4.4.2 地塞米松抑制小鼠肺癌LLC细胞PD-L1 的表达
        4.4.3 地塞米松对小鼠黑色素瘤B16 细胞PD-L1 的表达影响
        4.4.4 糖皮质激素受体与肿瘤细胞PD-L1 表达存在负相关
5 讨论
    参考文献
综述 糖皮质激素在肿瘤微环境中作用的研究进展
    参考文献
作者简历及硕士期间科研成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]Immune checkpoint inhibitor-induced colitis:A comprehensive review[J]. Aniruddh Som,Rohan Mandaliya,Dana Alsaadi,Maham Farshidpour,Aline Charabaty,Nidhi Malhotra,Mark C Mattar.  World Journal of Clinical Cases. 2019(04)
[2]运用抗PD-L1抗体治疗晚期癌症患者的安全性与疗效评价[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow.  肿瘤药学. 2012(03)



本文编号：2979097