头孢噻肟钠原料的聚合物杂质分析

发布时间：2021-01-16 10:28

　　目的建立头孢噻肟钠原料中聚合物杂质的分析方法。方法采用浓溶液降解法制备头孢噻肟钠降解溶液;采用高效凝胶色谱法（TSK G2000 SWxl）和柱切换-LC/MSn法对头孢噻肟钠降解溶液中的聚合物杂质进行分离和结构推定;采用Agilent ZORBAX SB-C18型色谱柱,以0.05mol/L磷酸盐缓冲液-甲醇为流动相,进行梯度洗脱,建立头孢噻肟钠聚合物的RP-HPLC分析方法,采用二维液相色谱法和柱切换-LC/MSn法对该方法的专属性进行分析;进行方法学验证。结果在头孢噻肟钠降解物中推定出头孢噻肟二聚体及其异构体、三聚体、四聚体;高效凝胶色谱法分离头孢噻肟钠聚合物杂质时,部分聚合物杂质在与主峰共出峰和在主峰后出峰,定量准确性差;RP-HPLC法分析头孢噻肟钠聚合物杂质时,在30～50min范围内检出6个聚合物杂质峰;主要二聚体杂质的定量限为6.3×10-5μg,最低检测限为2.0×10-5μg。结论高效凝胶色谱法不能对头孢噻肟钠原料中聚合物杂质进行有效质控,反相色谱法分析头孢噻肟钠聚合物杂质时专属性良好、灵敏度高、方法耐用性好,可用于头孢噻肟钠原料的聚合物杂质质控;头孢噻肟钠降解溶液... 

【文章来源】：中国抗生素杂志. 2020,45(09)

【文章页数】：10 页

【部分图文】：

HPSEC法优化的典型色谱图

在HPSEC-3a的全扫描一级质谱图中存在m/z809.07(z=1)、m/z 831.07(z=1)以及m/z 405.04(z=2)的准分子离子峰，为[M+H]+峰、[M+Na]+峰和[M+2 H]2+峰，因此推测H P S E C-3 a的分子量为808Da，比USP41版收载的头孢噻肟二聚体的分子量少42Da，初步推定为头孢噻肟二聚体的三位侧链水解产物,化学结构参见图3-a。图3 降解溶液中弱保留值杂质的推测化学结构

图2 HPSEC法分析头孢噻肟钠降解溶液及原料的典型色谱图在HPSEC-3b,c,d的一级质谱图中均存在m/z851.08(z=1)和m/z 413.03(z=2)的准分子离子，分别为[M+H]+和[M+2H]2+峰，因此HPSEC-3b,3c,3d的分子量均为850Da，比头孢噻肟分子量的2倍少42Da，初步推定为头孢噻肟二聚体(非完全二聚体)，3者互为同分异构体。由二级质谱图可见，3个同分异构体的二级质谱图之间存在明显差异，这表明3种二聚体的聚合位点可能不同。根据头孢噻肟的化学结构特征，可能发生聚合反应的位点主要包括(1)氨噻肟的氨基与三位侧链；(2)氨噻肟的氨基与四元内酰胺环。参考USP41版头孢噻肟钠各论中有关物质项下二聚体的化学结构，推定3种同分异构体的化学结构如图3-b,c,d。

【参考文献】：
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本文编号：2980662