新型1,8-萘啶-3-甲酰胺类ASBT抑制剂的设计、合成及其活性研究
发布时间：2021-01-28 14:26
心血管疾病（CVD）已成为全球的头号死因,动脉粥样硬化（AS）是CVD的主要病理基础,而高胆固醇血症在动脉粥样硬化多种致病因素中占主导地位。因此,控制总胆固醇含量对心血管疾病防治显得极为重要。顶端钠依赖性胆酸转运体（ASBT）作为肠肝循环中胆汁酸重吸收重要的转运体之一,抑制其活性有利于胆汁酸排出体外,使胆酸池总量减少,进而增加了肝细胞通过胆固醇代谢合成胆汁酸,从而达到降低总胆固醇含量的目的。因此,抑制ASBT活性是一种很有潜力的降胆固醇策略。本论文拟通过计算机辅助药物设计（CADD）和化学合成相结合的方法发现新型高效低毒的ASBT抑制剂,本论文工作分为以下两部分:一、ASBT的同源建模和Docking研究本论文通过同源建模的方法以3zuy为模板序列,利用Discovery Studio 3.1构建了ASBT初步模型M0006,采用分子动力学模拟实验对模型进行优化,最终获得了构象稳定的受体结构模型M0006Y。利用M0006Y 3D模型作为受体与化合物S-1647、R-146224等ASBT抑制剂和本课题组前期合成1,8-萘啶类化合物进行了分子对接实验,对接结果表明:多数化合物的对接打分...
【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：230 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?２０１５年中国城乡居民主要疾病死因构成比（％）?Ｍ??动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，?ＡＳ）是心血管疾病共同的病理学基础，同时也??
再经胆囊进入小肠发挥其消化吸收脂质等功能。其中９５％的胆汁酸在回肠末??端通过主动运输或被动运输重吸收经门静脉进入肝脏，整个过程称为胆汁酸的肠肝??循环图１．３）?［１汍肠肝循环对于胆汁酸的重复利用起着至关重要的作用［１３３。人??体每天１５－３２?ｇ的胆汁酸用来消化从外界摄取的脂质，但肝脏每天只能合成０．４－０．６?ｇ??的胆汁酸，随粪便排除的胆汁酸每天约０．５?ｇ，所以机体需要通过肠肝循环使排泄的??胆汁酸再度被吸收利用［１４］。而胆汁酸的肠肝循环正常进行与肝脏和小肠表达的特??殊转运体是密切相关的，胆汁酸转运体通过控制胆汁酸循环池影响胆汁流动，从而．??维持胆汁酸和胆固醇的体内平衡［１５］。??胆汁酸的跨膜运动是通过肠肝循环中特殊转运体完成的，这些转运体多位于肝??脏细胞和肠道细胞的顶端或基底膜［１６１。在整个肠肝循环中，胆汁酸在门脉循环中随??血液到达肝血窦，肝细胞中钠离子牛磺胆酸共转运肽（Ｎａ＋Ｔａｕｒｏ－ｃｈｏｌａｔｅ?Ｃｏ－??ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ?Ｐｅｐｔｉｄｅ，?ＮＴＣＰ?），有机阴离子转运多肽?（?Ｏｒｇａｎｉｃ?Ａｎｉｏｎ?Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ??Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ
北京协和医学院硕士学位论文?前言??接，即在对接过程中，配体的构象会在一定范围内发生变化；ＩＩＩ、柔性对接，在对??接过程中配体和受体的构象都会发生变化。??分子对接的基本步骤一般分为三个阶段：Ｉ、结合位点的识别，首先要明确受体??和配休的结合位点；ＩＩ、构象能量的优化，对获得构象能量进行优化，从而获得能量??体系最小的对接构象；ＩＩＩ、根据打分选择最佳对接构象。??分子对接常用的软件主要包括：ＤＯＣＫ、ＡｕｔｏＤｏｃｋ、ＧＯＬＤ、Ｇｌｉｄｅ等。Ｇｌｉｄｅ作??为一款在该领域广泛使用的商用对接软件，Ｍｏｉｔｅｓｓｉｅｒ等人在对几种软件的对比中??Ｇｌｉｄｅ显示出了一定的优势（图１．３）［５３］，?Ｇｌｉｄｅ能够重复出配体－受体蛋白晶体具体的??结合形式，具有很高的准确性。此外，Ｇｌｉｄｅ在汁算效率上支持蛋白结合位点活性口??袋的格点计算，生成的格点文件能够用于结合位点与任一配体小分子的分子对接，??从而极大的提高了中间文件的使用效率，有效的缩短了计算时间。综上，在本研宄??中我们将使用Ｇｌｉｄｄ乍为分子对接工具。??１００?—?￣？＇?—?￣￣??
【参考文献】：
期刊论文
[1]生物大分子冷冻电镜结构解析技术研究进展:2017年诺贝尔化学奖解读[J]. 蒋滨,李从刚,刘买利. 中国科学:化学. 2018(03)
[2]《中国心血管病报告2017》概要[J]. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿. 中国循环杂志. 2018(01)
[3]A novel class of apical sodium–dependent bile salt transporter inhibitors:1-（2,4-bifluorophenyl）-7-dialkylamino-1,8-naphthyridine-3-carboxamides[J]. Hongtao Liu,Guoxun Pang,Jinfeng Ren,Yue Zhao,Juxian Wang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(02)
[4]动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展[J]. 王新,李春阳,苏立平,周阳. 实用心脑肺血管病杂志. 2017(02)
[5]动脉粥样硬化——一种慢性炎症过程[J]. 徐也鲁. 中国动脉硬化杂志. 2001(02)
本文编号：3005152
【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：230 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?２０１５年中国城乡居民主要疾病死因构成比（％）?Ｍ??动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，?ＡＳ）是心血管疾病共同的病理学基础，同时也??
再经胆囊进入小肠发挥其消化吸收脂质等功能。其中９５％的胆汁酸在回肠末??端通过主动运输或被动运输重吸收经门静脉进入肝脏，整个过程称为胆汁酸的肠肝??循环图１．３）?［１汍肠肝循环对于胆汁酸的重复利用起着至关重要的作用［１３３。人??体每天１５－３２?ｇ的胆汁酸用来消化从外界摄取的脂质，但肝脏每天只能合成０．４－０．６?ｇ??的胆汁酸，随粪便排除的胆汁酸每天约０．５?ｇ，所以机体需要通过肠肝循环使排泄的??胆汁酸再度被吸收利用［１４］。而胆汁酸的肠肝循环正常进行与肝脏和小肠表达的特??殊转运体是密切相关的，胆汁酸转运体通过控制胆汁酸循环池影响胆汁流动，从而．??维持胆汁酸和胆固醇的体内平衡［１５］。??胆汁酸的跨膜运动是通过肠肝循环中特殊转运体完成的，这些转运体多位于肝??脏细胞和肠道细胞的顶端或基底膜［１６１。在整个肠肝循环中，胆汁酸在门脉循环中随??血液到达肝血窦，肝细胞中钠离子牛磺胆酸共转运肽（Ｎａ＋Ｔａｕｒｏ－ｃｈｏｌａｔｅ?Ｃｏ－??ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ?Ｐｅｐｔｉｄｅ，?ＮＴＣＰ?），有机阴离子转运多肽?（?Ｏｒｇａｎｉｃ?Ａｎｉｏｎ?Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ??Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ
北京协和医学院硕士学位论文?前言??接，即在对接过程中，配体的构象会在一定范围内发生变化；ＩＩＩ、柔性对接，在对??接过程中配体和受体的构象都会发生变化。??分子对接的基本步骤一般分为三个阶段：Ｉ、结合位点的识别，首先要明确受体??和配休的结合位点；ＩＩ、构象能量的优化，对获得构象能量进行优化，从而获得能量??体系最小的对接构象；ＩＩＩ、根据打分选择最佳对接构象。??分子对接常用的软件主要包括：ＤＯＣＫ、ＡｕｔｏＤｏｃｋ、ＧＯＬＤ、Ｇｌｉｄｅ等。Ｇｌｉｄｅ作??为一款在该领域广泛使用的商用对接软件，Ｍｏｉｔｅｓｓｉｅｒ等人在对几种软件的对比中??Ｇｌｉｄｅ显示出了一定的优势（图１．３）［５３］，?Ｇｌｉｄｅ能够重复出配体－受体蛋白晶体具体的??结合形式，具有很高的准确性。此外，Ｇｌｉｄｅ在汁算效率上支持蛋白结合位点活性口??袋的格点计算，生成的格点文件能够用于结合位点与任一配体小分子的分子对接，??从而极大的提高了中间文件的使用效率，有效的缩短了计算时间。综上，在本研宄??中我们将使用Ｇｌｉｄｄ乍为分子对接工具。??１００?—?￣？＇?—?￣￣??
【参考文献】：
期刊论文
[1]生物大分子冷冻电镜结构解析技术研究进展:2017年诺贝尔化学奖解读[J]. 蒋滨,李从刚,刘买利. 中国科学:化学. 2018(03)
[2]《中国心血管病报告2017》概要[J]. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿. 中国循环杂志. 2018(01)
[3]A novel class of apical sodium–dependent bile salt transporter inhibitors:1-（2,4-bifluorophenyl）-7-dialkylamino-1,8-naphthyridine-3-carboxamides[J]. Hongtao Liu,Guoxun Pang,Jinfeng Ren,Yue Zhao,Juxian Wang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(02)
[4]动脉粥样硬化发病机制及治疗的研究进展[J]. 王新,李春阳,苏立平,周阳. 实用心脑肺血管病杂志. 2017(02)
[5]动脉粥样硬化——一种慢性炎症过程[J]. 徐也鲁. 中国动脉硬化杂志. 2001(02)
本文编号：3005152
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/3005152.html
最近更新
教材专著
