抗癫痫药布瓦西坦的合成研究
发布时间：2021-02-22 12:06
布瓦西坦（1）是由比利时优时比制药公司开发的第三代抗癫痫药物,通过与中枢突触囊泡蛋白2A选择性可逆性结合,影响突触功能来发挥抗癫痫作用。该药于2016年1月14日和2月18日分别在欧洲和美国上市,用于16岁及以上的青少年和成年人癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身性发作的辅助治疗。2017年9月15日获得FDA补充新药申请批准,可用作16岁以上癫痫患者局灶性发作的单一疗法。原研公司于2017年3月6日在我国进行了进口注册申请,国内暂无企业申报。本文进行布瓦西坦的合成研究,确定一条不对称合成路线为布瓦西坦的合成工艺路线,对此路线进行放大工艺优化,完成有关物质的合成,建立终产品和关键中间体的质量控制方法,为该品种的产业化生产及申报奠定基础。具体研究内容及成果如下:1.化学拆分方法的合成研究对布瓦西坦消旋体（7）进行初步的合成研究探索,以戊醛（2）和乙醛酸水合物（3）为原料,经过缩合、游离、氨解和氢化四步得到消旋体7,路线总收率44.8%,化学纯度100%。在消旋体合成路线的基础上,进行了化学拆分方法的合成研究。从5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮（4）出发,通过缩合、氢化和水解三步得到拆...
【文章来源】：中国医药工业研究总院上海市
【文章页数】：109 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
第一代传统经典AEDs
使膜电位更加稳定；还可减少神经末梢对 GABA 的摄取。苯妥英钠长期使用会产生面部粗糙、多毛、齿龈增生等副作用。卡马西平(carbamazepine)主要治疗部分性发作及继发性全面发作。通过特异性阻断钠通道，调控神经元异常放电，抑制癫痫发作。单独用药不良反应发生率高达 30~50%，可能发生高死亡率的严重皮肤不良反应[5]；联合用药不良反应发生率提高，长期使用可能发生低钠血症，限制了其临床应用。丙戊酸钠(sodium valproate) 1974 年上市，是全面性发作、青少年肌阵挛发作的首选用药。通过抑制钠、钙通道，增强 GABA 的作用，抑制 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体介导的神经兴奋来达到抑制癫痫发作的作用[6]。主要副作用为易造成氨中毒性脑病。第一代传统经典 AEDs 不良反应发生率较高，联合用药时尤为剧烈，促使了第二代现代 AEDs 的产生。1.2.2.2 第二代现代 AEDs第二代现代 AEDs，主要包括拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、托吡酯和 LEV等，详见图 1-2。
托吡酯(topiramate)1995 年上市，主要用作部分性及全面性强直阵挛发作辅助治疗。机制为阻断钠、钙通道，增强 GABA 作用以及拮抗谷氨酸受体。副作用小，可能引起头晕、注意力不集中等[8]。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，由比利时优时比制药公司(UCB)研制开发，1999 年在美国上市，主要用于辅助治疗难治性成人及 4 岁以上儿童癫痫患者的部分性发作。机制为与脑内 SV2A 结合，调节神经递质释放，抑制痫性放电。具有吸收起效迅速、蛋白结合率低、生物利用度高、不依赖肝脏细胞色素 P450 酶系统代谢、副作用小[9,10]等优点，上市后迅速成为了治疗癫痫一线药物，年销售额超过 20 亿美元。第二代现代 AEDs 相对于第一代具有较好的药代动力学特性，不良反应少，药物联合用药限制少，是目前癫痫主流治疗药物。但对部分耐药性难治性癫痫疗效较差，促进了同时具有高效、低风险、低副作用的第三代新型 AEDs 的产生。1.2.2.3 第三代新型 AEDs第三代为新型 AEDs 主要有 BRV、卡拉博沙、瑞替加滨和吡仑帕奈等，见图 1-3。
本文编号：3045971
【文章来源】：中国医药工业研究总院上海市
【文章页数】：109 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
第一代传统经典AEDs
使膜电位更加稳定；还可减少神经末梢对 GABA 的摄取。苯妥英钠长期使用会产生面部粗糙、多毛、齿龈增生等副作用。卡马西平(carbamazepine)主要治疗部分性发作及继发性全面发作。通过特异性阻断钠通道，调控神经元异常放电，抑制癫痫发作。单独用药不良反应发生率高达 30~50%，可能发生高死亡率的严重皮肤不良反应[5]；联合用药不良反应发生率提高，长期使用可能发生低钠血症，限制了其临床应用。丙戊酸钠(sodium valproate) 1974 年上市，是全面性发作、青少年肌阵挛发作的首选用药。通过抑制钠、钙通道，增强 GABA 的作用，抑制 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体介导的神经兴奋来达到抑制癫痫发作的作用[6]。主要副作用为易造成氨中毒性脑病。第一代传统经典 AEDs 不良反应发生率较高，联合用药时尤为剧烈，促使了第二代现代 AEDs 的产生。1.2.2.2 第二代现代 AEDs第二代现代 AEDs，主要包括拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、托吡酯和 LEV等，详见图 1-2。
托吡酯(topiramate)1995 年上市，主要用作部分性及全面性强直阵挛发作辅助治疗。机制为阻断钠、钙通道，增强 GABA 作用以及拮抗谷氨酸受体。副作用小，可能引起头晕、注意力不集中等[8]。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，由比利时优时比制药公司(UCB)研制开发，1999 年在美国上市，主要用于辅助治疗难治性成人及 4 岁以上儿童癫痫患者的部分性发作。机制为与脑内 SV2A 结合，调节神经递质释放，抑制痫性放电。具有吸收起效迅速、蛋白结合率低、生物利用度高、不依赖肝脏细胞色素 P450 酶系统代谢、副作用小[9,10]等优点，上市后迅速成为了治疗癫痫一线药物，年销售额超过 20 亿美元。第二代现代 AEDs 相对于第一代具有较好的药代动力学特性，不良反应少，药物联合用药限制少，是目前癫痫主流治疗药物。但对部分耐药性难治性癫痫疗效较差，促进了同时具有高效、低风险、低副作用的第三代新型 AEDs 的产生。1.2.2.3 第三代新型 AEDs第三代为新型 AEDs 主要有 BRV、卡拉博沙、瑞替加滨和吡仑帕奈等，见图 1-3。
本文编号：3045971
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