莨菪烷类衍生物拮抗M 3 受体的持续性和亚型选择性（M 3 /M 2 ）研究
发布时间：2021-03-06 17:38
目的:慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种严重危害人类健康的常见病。长效M3受体拮抗剂是目前临床治疗COPD的首选药物,但是因亚型选择性（M3/M2）不高,副反应不容忽视。本课题在原有工作基础上,设计、合成系列莨菪烷类化合物,同时开展目标物对M3受体的拮抗活性、持续性和亚型选择性（M3/M2）研究。通过建立定量结构-活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）、定量结构-解离速率关系（Quantitative Struture-Offrate Relationship,QSOR）和定量结构-选择性关系（Quantitative Structure-Selectivity Relationship,QSSR）模型,指导后续长效、高活性和选择性莨菪烷类M3受体拮抗剂的结构设计,以提高成药性。其中,QS...
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：硕士
【图文】：
6个3-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在正相条件下ChiralpakAD（250mm×4.6mm
. 6 个 3 -酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在正相条件下Chiralcel OD-H（250 mm ×柱上拆分的色谱图。流动相：E03，正己烷-异丙醇(90:10, v/v)；E06，E11，A10 和-异丙醇(95:5, v/v)。流速，0.8 mL/min. 柱温，30oC。e 2-2. Chromatograms of enantioseparations of six 3 -acyloxy-6β-acetoxyltropane comporalcel OD-H column (250 mm ×4.6 mm I.D., 5μm) under normal phase conditions. Mobi3: n-hexane-isopropanol (90:10, v/v) , for E06，E11，A10 and A14: n-hexane-isopropanolow rate: 0.8 mL/min. Column temperature: 30oC. 讨论 莨菪烷类化合物的 3-H、6-H 化学位移比较莨菪烷母核上 C-3 位酰氧基中的羰基氧作为药效原子，与 M 受体上相关氢键，氧原子的电子云密度与氢键的强度有关。C-3 位酰氧基上的取代基
上海交通大学硕士学位论文（2015）电子云的密度，使其分别在 C、E 系列中活性最大；-3 位苯环附近的黄色、红色区域分别表示增大立体位阻或减小电低化合物的拮抗活性。W20 苯环上两个硝基和 W01 苯环上的 F 原基团，故二者的拮抗活性都不高，但是两个硝基的体积远大于 F 原子20的拮抗活性[pA2(M3) = 6.114]明显小于 W01 的拮抗活性[pA2(M3) b）中，C-3 位中的其它红色区域表示增加负电荷有利于提高拮抗表示降低负电荷有利于提高拮抗活性，提示该区域静电效应对活性
【参考文献】：
期刊论文
[1]老年慢性阻塞性肺病诊治进展[J]. 王秀立. 现代诊断与治疗. 2014(06)
[2]Chiralpak AD-H和Chiralcel OJ-H手性固定相拆分扁桃酸系列化合物[J]. 王敏. 色谱. 2014(02)
[3]沙美特罗替卡松粉吸入剂对慢性阻塞性肺疾病肺气肿患者血清中性粒细胞弹性蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶的影响[J]. 孙金林,陈旭东. 国际医药卫生导报. 2014 (02)
[4]纤维素衍生物手性固定相拆分羟丙哌嗪对映体[J]. 寻延滨,敖红光,邱婧,姜连阁,白政忠. 华西药学杂志. 2013(05)
[5]Chiralcel OD-H手性柱液相色谱串联质谱法同时拆分4个β-受体阻滞剂[J]. 张娟红,王荣,谢华,李文斌,贾正平,孟宪栋,武晓玉,张强,王晓莉. 药物分析杂志. 2012(10)
[6]HPLC手性固定相法拆分恩替卡韦光学异构体[J]. 邹巧根,孙莉莉,韦萍. 中国药科大学学报. 2012(01)
[7]莨菪烷类化合物的合成及其对M3受体的拮抗活性[J]. 欧美贤,史一鸣,刘慧中,崔永耀,朱亮,钮因尧,陈红专,陆阳. 上海交通大学学报(医学版). 2011(07)
[8]几种QSAR建模方法在化学中的应用与研究进展[J]. 周喜斌,韩文静,陈晶,薛中华,卢小泉. 计算机与应用化学. 2011(06)
[9]合成高分子作为手性固定相在高效液相色谱中的应用[J]. 王辉,徐晓冬. 高分子通报. 2011(01)
[10]定量构效关系研究方法及其在环境科学中的应用[J]. 陶雪琴,卢桂宁. 仲恺农业技术学院学报. 2008(01)
本文编号：3067520
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：硕士
【图文】：
6个3-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在正相条件下ChiralpakAD（250mm×4.6mm
. 6 个 3 -酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷化合物在正相条件下Chiralcel OD-H（250 mm ×柱上拆分的色谱图。流动相：E03，正己烷-异丙醇(90:10, v/v)；E06，E11，A10 和-异丙醇(95:5, v/v)。流速，0.8 mL/min. 柱温，30oC。e 2-2. Chromatograms of enantioseparations of six 3 -acyloxy-6β-acetoxyltropane comporalcel OD-H column (250 mm ×4.6 mm I.D., 5μm) under normal phase conditions. Mobi3: n-hexane-isopropanol (90:10, v/v) , for E06，E11，A10 and A14: n-hexane-isopropanolow rate: 0.8 mL/min. Column temperature: 30oC. 讨论 莨菪烷类化合物的 3-H、6-H 化学位移比较莨菪烷母核上 C-3 位酰氧基中的羰基氧作为药效原子，与 M 受体上相关氢键，氧原子的电子云密度与氢键的强度有关。C-3 位酰氧基上的取代基
上海交通大学硕士学位论文（2015）电子云的密度，使其分别在 C、E 系列中活性最大；-3 位苯环附近的黄色、红色区域分别表示增大立体位阻或减小电低化合物的拮抗活性。W20 苯环上两个硝基和 W01 苯环上的 F 原基团，故二者的拮抗活性都不高，但是两个硝基的体积远大于 F 原子20的拮抗活性[pA2(M3) = 6.114]明显小于 W01 的拮抗活性[pA2(M3) b）中，C-3 位中的其它红色区域表示增加负电荷有利于提高拮抗表示降低负电荷有利于提高拮抗活性，提示该区域静电效应对活性
【参考文献】：
期刊论文
[1]老年慢性阻塞性肺病诊治进展[J]. 王秀立. 现代诊断与治疗. 2014(06)
[2]Chiralpak AD-H和Chiralcel OJ-H手性固定相拆分扁桃酸系列化合物[J]. 王敏. 色谱. 2014(02)
[3]沙美特罗替卡松粉吸入剂对慢性阻塞性肺疾病肺气肿患者血清中性粒细胞弹性蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶的影响[J]. 孙金林,陈旭东. 国际医药卫生导报. 2014 (02)
[4]纤维素衍生物手性固定相拆分羟丙哌嗪对映体[J]. 寻延滨,敖红光,邱婧,姜连阁,白政忠. 华西药学杂志. 2013(05)
[5]Chiralcel OD-H手性柱液相色谱串联质谱法同时拆分4个β-受体阻滞剂[J]. 张娟红,王荣,谢华,李文斌,贾正平,孟宪栋,武晓玉,张强,王晓莉. 药物分析杂志. 2012(10)
[6]HPLC手性固定相法拆分恩替卡韦光学异构体[J]. 邹巧根,孙莉莉,韦萍. 中国药科大学学报. 2012(01)
[7]莨菪烷类化合物的合成及其对M3受体的拮抗活性[J]. 欧美贤,史一鸣,刘慧中,崔永耀,朱亮,钮因尧,陈红专,陆阳. 上海交通大学学报(医学版). 2011(07)
[8]几种QSAR建模方法在化学中的应用与研究进展[J]. 周喜斌,韩文静,陈晶,薛中华,卢小泉. 计算机与应用化学. 2011(06)
[9]合成高分子作为手性固定相在高效液相色谱中的应用[J]. 王辉,徐晓冬. 高分子通报. 2011(01)
[10]定量构效关系研究方法及其在环境科学中的应用[J]. 陶雪琴,卢桂宁. 仲恺农业技术学院学报. 2008(01)
本文编号：3067520
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