脑分区稳态及细胞外间隙给药在中枢神经新药研发中的应用
发布时间：2021-04-03 22:36
中枢神经系统疾病极大地影响着患者的生活质量。但是脑病新药的研发进展却陷入困境,在细胞实验中显示出较好活性的药物,在动物实验或临床试验中屡遭失败。近年研究表明,人们对于细胞外间隙的结构及生理条件的认识不充分是其原因之一。有学者提出脑分区稳态假说,认为脑内存在组织液引流的分区屏障,维持着脑内不同分区的稳态,这种假说为神经系统新型给药方式——细胞外间隙给药提供了理论基础。本文拟通过文献检索对脑分区稳态假说以及脑细胞外间隙给药在中枢神经系统新药研发中的应用前景进行综述。
【文章来源】：中国新药杂志. 2020,29(02)北大核心CSCD
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
脑内ISF引流途径示意图[12]
2014年，有研究者提出了一种新的基于磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)示踪剂的方法，使用一种顺磁性材料二乙烯五胺乙酸钆/钆喷酸葡甲胺盐(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)作为探针，通过磁示踪技术，测定ECS中的水扩散。该方法可以在数小时的时间范围内有效测量广泛区域的水扩散特性，而且可以实现动态过程的可视化。其基本的原理为:通过立体定向导入技术将Gd-DTPA导入到目标脑区的ECS内，Gd-DTPA主要保留在ECS中，并且可以缩短ECS中水分子中氢原子核的自旋晶格弛豫时间，并使其在Gd-DTPA的作用下在MRI上呈现高信号;同时由Gd-DTPA引起的信号强度(ΔSI)的增加与其浓度(C)在3.0T MRI上具有3-D T1WI线性相关，所以随着水分子在ECS中扩散，浓缩的Gd-DT-PA被稀释并且信号强度逐渐减小，这表现为一系列MR图像上信号增强的衰减，且根据经典扩散方程，可以从MRI上任何感兴趣区域的ΔSI时间曲线中提取有效扩散系数[9-11]。他们将32只SD大鼠随机分为4组，注射部位分别为:尾状核(caudate nucleus,Cn)、丘脑(thalamus,T)、皮质(cortex,Cor)和黑质(substantia nigra,Sn)，来验证该测量系统，计算并比较了这4个区域脑ECS的局部水扩散参数。其实验流程如图1[12]所示。根据测量计算的结果得出结论:大鼠脑内的ECS在生理上存在分区，每个分区都有独特的细胞间液(interstitial fluid,ISF)分布区域和引流速度[13]。即脑内存在可阻止ISF流动和其内物质转运的屏障，使ECS成为一个分区的系统，即ISF引流分区系统，其划分的特点在于物质在其中独特的分布区域和位于其中物质的运输能力不同。以此为基础，韩鸿宾[14]提出了脑分区稳态假说，认为脑器官除拥有血脑屏障对由循环系统而来的潜在危害进行屏障保护外，在脑内也存在组织液引流的分区屏障，从而可维系脑内不同分区的稳态。脑内组织液的引流遭到破坏[15]，脑内活性物质的浓度和扩散受到影响[16]，脑内分区稳态被破坏等，都将会影响中枢神经系统的功能，引起中枢神经系统疾病。因此，转运分区的发现和区域性脑稳态的假说可能给人们对脑病治疗方法的理解带来巨大的冲击[14]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]经颅聚焦超声联合微泡开放血脑屏障参数的研究进展[J]. 张留影,陈茉弦,敖丽娟. 实用医学杂志. 2018(17)
[2]超声介导开放血脑屏障与药物入脑递送的应用进展[J]. 朱淑婷,毛凯丽,赵应征. 临床超声医学杂志. 2018(06)
[3]细胞微环境成像新方法与脑分区稳态的发现[J]. 韩鸿宾. 武警医学. 2016(04)
[4]中枢神经系统给药的研究进展[J]. 高雅宁,马莉,王蕾. 医学研究生学报. 2014(01)
[5]胞磷胆碱治疗缺血性脑卒中及相关疾病的研究进展[J]. 张惠婷,赵斌,张晶晶. 交通医学. 2013(01)
[6]神经元学说的补丁——脑细胞生存的微环境[J]. 韩鸿宾. 科技导报. 2012(26)
[7]An in vivo study with an MRI tracer method reveals the biophysical properties of interstitial fluid in the rat brain[J]. HAN HongBin 1,2, LI Kai 1,2 , YAN JunHao 3 , ZHU Kai 1,2 & FU Yu 2,4 1 Department of Radiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 2 Beijing Key Laboratory of Magnetic Resonance Imaging Device and Technique, Beijing 100191, China; 3 Department of Anatomy, Histology and Embryology, Peking University Health Science Center, Beijing 100083, China; 4 Department of Neurology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China. Science China（Life Sciences）. 2012(09)
[8]载药纳米粒作为脑靶向给药系统的研究[J]. 高冰,陶毅,张宏亮,苏政权. 现代生物医学进展. 2011(05)
[9]Simple diffusion delivery via brain interstitial route for the treatment of cerebral ischemia[J]. HAN HongBin 1,XIA ZuoLi 2,CHEN He 1,HOU Chao 1 & LI WeiBo 3 1 Department of Radiology,Peking University Third Hospital,Beijing 100191,China;2 Department of Neurology,Affiliated Hospital,Taishan Medical College,Tai’an 271000,China;3 Department of Medical Radiation Physics and Diagnostics,Helmholtz Zentrum München,German Research Center for Environmental Health (GmbH),Neuherberg 85764,Germany. Science China（Life Sciences）. 2011(03)
[10]跨血脑屏障药物转运的研究进展[J]. 周宓,王志强. 生命科学研究. 2009(04)
本文编号：3117211
【文章来源】：中国新药杂志. 2020,29(02)北大核心CSCD
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
脑内ISF引流途径示意图[12]
2014年，有研究者提出了一种新的基于磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)示踪剂的方法，使用一种顺磁性材料二乙烯五胺乙酸钆/钆喷酸葡甲胺盐(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)作为探针，通过磁示踪技术，测定ECS中的水扩散。该方法可以在数小时的时间范围内有效测量广泛区域的水扩散特性，而且可以实现动态过程的可视化。其基本的原理为:通过立体定向导入技术将Gd-DTPA导入到目标脑区的ECS内，Gd-DTPA主要保留在ECS中，并且可以缩短ECS中水分子中氢原子核的自旋晶格弛豫时间，并使其在Gd-DTPA的作用下在MRI上呈现高信号;同时由Gd-DTPA引起的信号强度(ΔSI)的增加与其浓度(C)在3.0T MRI上具有3-D T1WI线性相关，所以随着水分子在ECS中扩散，浓缩的Gd-DT-PA被稀释并且信号强度逐渐减小，这表现为一系列MR图像上信号增强的衰减，且根据经典扩散方程，可以从MRI上任何感兴趣区域的ΔSI时间曲线中提取有效扩散系数[9-11]。他们将32只SD大鼠随机分为4组，注射部位分别为:尾状核(caudate nucleus,Cn)、丘脑(thalamus,T)、皮质(cortex,Cor)和黑质(substantia nigra,Sn)，来验证该测量系统，计算并比较了这4个区域脑ECS的局部水扩散参数。其实验流程如图1[12]所示。根据测量计算的结果得出结论:大鼠脑内的ECS在生理上存在分区，每个分区都有独特的细胞间液(interstitial fluid,ISF)分布区域和引流速度[13]。即脑内存在可阻止ISF流动和其内物质转运的屏障，使ECS成为一个分区的系统，即ISF引流分区系统，其划分的特点在于物质在其中独特的分布区域和位于其中物质的运输能力不同。以此为基础，韩鸿宾[14]提出了脑分区稳态假说，认为脑器官除拥有血脑屏障对由循环系统而来的潜在危害进行屏障保护外，在脑内也存在组织液引流的分区屏障，从而可维系脑内不同分区的稳态。脑内组织液的引流遭到破坏[15]，脑内活性物质的浓度和扩散受到影响[16]，脑内分区稳态被破坏等，都将会影响中枢神经系统的功能，引起中枢神经系统疾病。因此，转运分区的发现和区域性脑稳态的假说可能给人们对脑病治疗方法的理解带来巨大的冲击[14]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]经颅聚焦超声联合微泡开放血脑屏障参数的研究进展[J]. 张留影,陈茉弦,敖丽娟. 实用医学杂志. 2018(17)
[2]超声介导开放血脑屏障与药物入脑递送的应用进展[J]. 朱淑婷,毛凯丽,赵应征. 临床超声医学杂志. 2018(06)
[3]细胞微环境成像新方法与脑分区稳态的发现[J]. 韩鸿宾. 武警医学. 2016(04)
[4]中枢神经系统给药的研究进展[J]. 高雅宁,马莉,王蕾. 医学研究生学报. 2014(01)
[5]胞磷胆碱治疗缺血性脑卒中及相关疾病的研究进展[J]. 张惠婷,赵斌,张晶晶. 交通医学. 2013(01)
[6]神经元学说的补丁——脑细胞生存的微环境[J]. 韩鸿宾. 科技导报. 2012(26)
[7]An in vivo study with an MRI tracer method reveals the biophysical properties of interstitial fluid in the rat brain[J]. HAN HongBin 1,2, LI Kai 1,2 , YAN JunHao 3 , ZHU Kai 1,2 & FU Yu 2,4 1 Department of Radiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 2 Beijing Key Laboratory of Magnetic Resonance Imaging Device and Technique, Beijing 100191, China; 3 Department of Anatomy, Histology and Embryology, Peking University Health Science Center, Beijing 100083, China; 4 Department of Neurology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China. Science China（Life Sciences）. 2012(09)
[8]载药纳米粒作为脑靶向给药系统的研究[J]. 高冰,陶毅,张宏亮,苏政权. 现代生物医学进展. 2011(05)
[9]Simple diffusion delivery via brain interstitial route for the treatment of cerebral ischemia[J]. HAN HongBin 1,XIA ZuoLi 2,CHEN He 1,HOU Chao 1 & LI WeiBo 3 1 Department of Radiology,Peking University Third Hospital,Beijing 100191,China;2 Department of Neurology,Affiliated Hospital,Taishan Medical College,Tai’an 271000,China;3 Department of Medical Radiation Physics and Diagnostics,Helmholtz Zentrum München,German Research Center for Environmental Health (GmbH),Neuherberg 85764,Germany. Science China（Life Sciences）. 2011(03)
[10]跨血脑屏障药物转运的研究进展[J]. 周宓,王志强. 生命科学研究. 2009(04)
本文编号：3117211
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