含硝基咪唑/氮氧化物类低氧还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂的设计、合成及生物活性研究
发布时间：2021-04-06 20:59
低氧是实体瘤发展的必经过程,当微循环提供的氧量不能满足急剧增长的实体瘤所需的氧量时,实体瘤内的氧分压明显下降,形成肿瘤低氧。肿瘤低氧为癌症的治疗提供了重要的靶点。目前,很多抗肿瘤药物特异性的针对肿瘤低氧而开发。同时,肿瘤低氧环境又促进表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达,EGFR是人类表皮生长因子受体（HER）家族的一员,它在细胞信号的传递过程中起着重要的作用。EGFR的过度表达可以引起包括非小细胞型肺癌、头颈癌、卵巢癌、结肠癌在内的多种实体瘤的发生。抑制肿瘤EGFR的表达已发展为癌症治疗的一种高效方法。以上结果提示我们若将具低氧还原活化型抗肿瘤化合物的药效团融入EGFR抑制剂中,有可能发展新型低氧还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂。通过将低氧还原活化型药效团2-硝基咪唑引入到EGFR抑制剂的母核中,设计了四个系列含有硝基咪唑的还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂。将硝基咪唑引入到4-苯胺基喹唑啉的C-6和C-7位,得到的45个化合物中,35个化合物对EGFR激酶的IC50值小于5 nM,8个化合物在常氧和低氧下对A549和HT-29细胞的增殖抑制活性均强于gefitinib.综合上述激酶...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：273 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．６?ＥＧＦＲ家族主要信号通路??５??
?含础难咪呻的低氣还１５沾化型细胞击／ＥＧＦＲ抑制剂??由基进行了共价结合。由峰Ｄ的质荷比（ｍ／ｚ?＝?３９１．１３４９）推测其属于活性自由基??进一步降解的产物。根据以上结果，推测该还原活化可能经历如图１．１８的过程。??１．６化合物１－５０在常氧和低氧下对Ａ５４９细胞调亡的影响??１．６．１实验方法??ＰＩ单染结合流式细胞术测定细胞调亡：取对数生长期的Ａ５４９细胞，于常氧??（２０％０２）和低氧（１％０２）环境培养后分别加入１０?的１－５０和ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ。于??７２?ｈ后收集细胞，用４ｔ：的ＰＢＳ液漂洗，离心。用７５％的冰乙醇在－２（ｒＣ下固定??过夜。测定前离心弃去固定液，４°Ｃ的ＰＢＳ液漂洗２次。０．５?ｍＬ的ＰＢＳ重悬细胞，??加入ＲＮａｓｅ（１００?ｊｕｇ／ｍＬ），３７°Ｃ水浴消化３０?ｍｉｎ。再加入碟化丙卩定（ＰＩ）染液（１０??Ｈｇ／ｍＬ）
?含础难咪呻的低氣还１５沾化型细胞击／ＥＧＦＲ抑制剂??由基进行了共价结合。由峰Ｄ的质荷比（ｍ／ｚ?＝?３９１．１３４９）推测其属于活性自由基??进一步降解的产物。根据以上结果，推测该还原活化可能经历如图１．１８的过程。??１．６化合物１－５０在常氧和低氧下对Ａ５４９细胞调亡的影响??１．６．１实验方法??ＰＩ单染结合流式细胞术测定细胞调亡：取对数生长期的Ａ５４９细胞，于常氧??（２０％０２）和低氧（１％０２）环境培养后分别加入１０?的１－５０和ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ。于??７２?ｈ后收集细胞，用４ｔ：的ＰＢＳ液漂洗，离心。用７５％的冰乙醇在－２（ｒＣ下固定??过夜。测定前离心弃去固定液，４°Ｃ的ＰＢＳ液漂洗２次。０．５?ｍＬ的ＰＢＳ重悬细胞，??加入ＲＮａｓｅ（１００?ｊｕｇ／ｍＬ），３７°Ｃ水浴消化３０?ｍｉｎ。再加入碟化丙卩定（ＰＩ）染液（１０??Ｈｇ／ｍＬ）
【参考文献】：
期刊论文
[1]3-氨基-2-吡咯甲酸乙酯盐酸盐的合成工艺改进[J]. 李铭东,郑友广,吉民. 化工进展. 2006(10)
本文编号：3122131
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：273 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．６?ＥＧＦＲ家族主要信号通路??５??
?含础难咪呻的低氣还１５沾化型细胞击／ＥＧＦＲ抑制剂??由基进行了共价结合。由峰Ｄ的质荷比（ｍ／ｚ?＝?３９１．１３４９）推测其属于活性自由基??进一步降解的产物。根据以上结果，推测该还原活化可能经历如图１．１８的过程。??１．６化合物１－５０在常氧和低氧下对Ａ５４９细胞调亡的影响??１．６．１实验方法??ＰＩ单染结合流式细胞术测定细胞调亡：取对数生长期的Ａ５４９细胞，于常氧??（２０％０２）和低氧（１％０２）环境培养后分别加入１０?的１－５０和ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ。于??７２?ｈ后收集细胞，用４ｔ：的ＰＢＳ液漂洗，离心。用７５％的冰乙醇在－２（ｒＣ下固定??过夜。测定前离心弃去固定液，４°Ｃ的ＰＢＳ液漂洗２次。０．５?ｍＬ的ＰＢＳ重悬细胞，??加入ＲＮａｓｅ（１００?ｊｕｇ／ｍＬ），３７°Ｃ水浴消化３０?ｍｉｎ。再加入碟化丙卩定（ＰＩ）染液（１０??Ｈｇ／ｍＬ）
?含础难咪呻的低氣还１５沾化型细胞击／ＥＧＦＲ抑制剂??由基进行了共价结合。由峰Ｄ的质荷比（ｍ／ｚ?＝?３９１．１３４９）推测其属于活性自由基??进一步降解的产物。根据以上结果，推测该还原活化可能经历如图１．１８的过程。??１．６化合物１－５０在常氧和低氧下对Ａ５４９细胞调亡的影响??１．６．１实验方法??ＰＩ单染结合流式细胞术测定细胞调亡：取对数生长期的Ａ５４９细胞，于常氧??（２０％０２）和低氧（１％０２）环境培养后分别加入１０?的１－５０和ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ。于??７２?ｈ后收集细胞，用４ｔ：的ＰＢＳ液漂洗，离心。用７５％的冰乙醇在－２（ｒＣ下固定??过夜。测定前离心弃去固定液，４°Ｃ的ＰＢＳ液漂洗２次。０．５?ｍＬ的ＰＢＳ重悬细胞，??加入ＲＮａｓｅ（１００?ｊｕｇ／ｍＬ），３７°Ｃ水浴消化３０?ｍｉｎ。再加入碟化丙卩定（ＰＩ）染液（１０??Ｈｇ／ｍＬ）
【参考文献】：
期刊论文
[1]3-氨基-2-吡咯甲酸乙酯盐酸盐的合成工艺改进[J]. 李铭东,郑友广,吉民. 化工进展. 2006(10)
本文编号：3122131
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