氯巴占的工艺合成改进及有关物质的合成

发布时间：2021-05-20 23:50

　　氯巴占作为抗癫痫药物用于难治性癫痫和年龄≥2岁的儿童期Lennox-Gastaut综合征具有良好的治疗效果,现在国内没有合法的原料药来源,国产氯巴占的研发上市,对于整个国家具有很好的社会效益和经济效益。本论文选择了一条适合氯巴占工业化的合成路线,即采用廉价易得4-氯-2-氟硝基苯为原料,先后经过与苯胺取代反应、与丙二酸单乙酯进行酰化反应、硝基还原反应、合环反应、甲基取代反应最后得到氯巴占。通过对反应溶剂、反应时间、反应温度、原料用量配比、催化剂等对氯巴占各步反应条件进行优化和改进,使目标产物氯巴占总收率达到48.4%。用高效液相色谱仪对各步中间体和氯巴占进行检测,测得氯巴占纯度为99.83%,单一有关物质纯度均小于0.1%。运用核磁共振氢谱、碳谱、质谱对氯巴占的结构进行确证。此外,对4种有关物质进行了来源分析,通过参考文献和结合各自的结构特点,设计了合成路线,并成功得到了4种有关物质。通过核磁共振氢谱和质谱对其进行结构确认。在小试工艺路线优化和改进的基础上,对氯巴占进行了三批中试放大,结果显示收率要比小试高3%左右,并且质量可以控制在允许的范围内,这些足以证明该合成路线具有很好的稳定性... 

【文章来源】：河北科技大学河北省

【文章页数】：85 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 绪论
    1.1 研究背景
    1.2 癫痫的发病机制
    1.3 抗癫痫药物的发展史
    1.4 氯巴占的概述
        1.4.1 氯巴占的简介
        1.4.2 药理作用
    1.5 研究意义和内容
        1.5.1 研究意义
        1.5.2 研究内容
第2章 实验方案的确定
    2.1 氯巴占合成方法综述
        2.1.1 合成路线一
        2.1.2 合成路线二
        2.1.3 合成路线三
        2.1.4 合成路线四
    2.2 氯巴占合成路线的确定
    2.3 有关物质的分析与合成方法设计
        2.3.1 有关物质RS-B的溯源分析
        2.3.2 有关物质RS-D的溯源分析
        2.3.3 有关物质RS-E的溯源分析
        2.3.4 有关物质RS-F的溯源分析
    2.4 本章小结
第3章 实验部分
    3.1 实验所用的仪器以及药品的规格和来源
        3.1.1 实验仪器
        3.1.2 实验药品的规格及来源
    3.2 氯巴占的合成
        3.2.1 5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺(3)的合成
        3.2.2 N-苯基-N-(5-氯-2-硝基苯基)-2-乙酰氧羰基乙酰胺(4)的合成
        3.2.3 丙二酸单乙酯的合成
        3.2.4 N-苯基-N-(2-氨基-5-氯苯基)-2-乙酰氧羰基乙酰胺(5)的合成
        3.2.5 8-氯-1-苯基-1,5-苯并二氮杂?-2,4(1H,3H)-二酮(6)的合成
        3.2.6 氯巴占的合成
    3.3 氯巴占合成条件的优化
        3.3.1 化合物3合成条件的优化
        3.3.2 化合物4合成条件的优化
        3.3.3 化合物5合成条件的优化
        3.3.4 化合物6合成条件的优化
        3.3.5 氯巴占的合成条件的优化
    3.4 氯巴占及其中间体纯度的测定方法
        3.4.1 氯巴占中间体纯度的测定
        3.4.2 氯巴占纯度的测定
    3.5 氯巴占有关物质的合成
        3.5.1 有关物质RS-B的合成
        3.5.2 有关物质RS-D的合成
        3.5.3 有关物质RS-E的合成
        3.5.4 有关物质RS-F的合成
    3.6 本章小结
        3.6.1 氯巴占的合成
        3.6.2 氯巴占有关物质的合成
第4章 中试放大实验
    4.1 实验药品及设备
    4.2 实验部分
        4.2.1 化合物3的中试放大
        4.2.2 化合物4的中试放大
        4.2.3 化合物5的中试放大
        4.2.4 化合物6的中试放大
        4.2.5 氯巴占的中试放大
    4.3 中试放大实验的分析与评价
        4.3.1 化合物3的中试放大
        4.3.2 化合物4的中试放大
        4.3.3 化合物5的中试放大
        4.3.4 化合物6的中试放大
        4.3.5 氯巴占的中试放大
    4.4 本章小结
结论
附录
参考文献
攻读硕士期间发表的论文
致谢



本文编号：3198655