寡聚噻吩及皂苷类衍生物抑制流感病毒进入靶细胞的作用及机制

发布时间：2021-05-22 23:20

　　研究背景：甲型流感是甲型流感病毒（influenza A virus, IAV）引起的急性呼吸道传染病。在20世纪已经爆发过4次世界范围的甲型流感病毒大流行,其中死于1918年西班牙流感的人数多达2000～5000万。1997年香港爆发了高致病性H5N1禽流感,截止至2015年1月6日,世界卫生组织（WHO）报道了694例H5N1禽流感病毒感染确诊病例,其中402人死亡,死亡率高达57.92%,死亡者多为青壮年。2009年新甲型H1N1流感病毒造成世界范围的流感爆发,确诊病例超过130万人,其中1.4万人死亡,给人类健康带来巨大威胁。2013年我国等多省（市）发生不明原因重症肺炎病例,至2013年5月27日共确诊人感染H7N9亚型禽流感病毒130例,其中死亡37人,死亡率接近30%。上述感染案例表明H5N1、H7N9禽流感病毒可以跨越宿主从禽类感染到人类,而现有疫苗却无法预防。2012年的两项关于H5N1获得哺乳动物间传播能力的研究表明,H5N1禽流感病毒的血凝素蛋白仅需发生4个位点的突变,就能在哺乳动物雪貂间进行空气传播。若具有高致死率的H5N1禽流感病毒突变后获得人传人的空气传播能... 

【文章来源】：南方医科大学广东省

【文章页数】：131 页

【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
前言
    1. 甲型流感的暴发流行
    2. 甲型流感病毒的结构、分类
    3. 流感的易突变性与防治困境
    4. 流感病毒的生活周期和新药靶点
    5. 病毒进入抑制剂的靶点：血凝素蛋白
    6. 靶向血凝素HA的流感病毒进入抑制剂
        6.1 靶向HA的小分子化合物
        6.2 靶向HA的天然产物
        6.3 其他靶向HA的药物
    7. 消毒剂对流感病毒防控作用
    8. 研究目的
第一章 靶向血凝素蛋白的H5N1禽流感药物筛选体系及药物筛选
    1.1 实验材料及设备
    1.2 实验方法
    1.3 实验结果
        1.3.1 H5N1亚型流感假病毒包膜蛋白及其病毒学特性的鉴定
        1.3.2 寡聚噻吩类化合物抑制H5N1流感病毒入胞的活性和选择性
        1.3.3 寡聚噻吩类化合物抑制活性的构效分析
        1.3.4 皂苷类衍生物抑制H5N1流感病毒入胞的活性和选择性
        1.3.5 皂苷类衍生物抑制活性的构效分析
    1.4 小结
第二章 流感病毒进入抑制剂靶向血凝素蛋白的机制
    2.1 实验材料及设备
    2.2 实验方法
    2.3 实验结果
        2.3.1 活性化合物对VSV假病毒的作用
        2.3.2 活性化合物对NA活性的影响
        2.3.3 活性化合物对HA诱导的血凝现象的影响
        2.3.4 皂苷类化合物与血凝素蛋白结合的分子对接
        2.3.5 SPR分析化合物与HA蛋白的相互作用
        2.3.6 SPR分析化合物与HA2亚基的相互作用
    2.4 小结
第三章 H5N1病毒进入抑制剂广谱抑制H1N1流感病毒
    3.1 实验材料及设备
    3.2 实验方法
    3.3 实验结果
        3.3.1 皂苷类化合物对H1N1型流感毒株PR8的初步活性筛选
        3.3.2 寡聚噻吩类化合物对H1N1型流感毒株PR8的抑制作用
        3.3.3 治疗模式下寡聚噻吩类化合物对流感毒株PR8无抑制作用
        3.3.4 直接作用模式下寡聚噻吩类化合物抑制流感毒株PR8
    3.4 小结
第四章 寡聚噻吩类化合物4sc中和H1N1流感病毒
    4.1 实验材料及设备
    4.2 实验方法
    4.3 实验结果
        4.3.1 化合物4sc对HIN1甲型流感PR8病毒的杀病毒特性
        4.3.2 温度和有机物对4sc的杀病毒效应的影响
        4.3.3 动物实验结果
        4.3.4 寡聚噻吩类化合物对H5N1流感病毒的杀病毒作用
    4.4 小结
讨论
    1. 寡聚噻吩类化合物的病毒中和作用及机制
        1.1 寡聚噻吩类化合物的设计和灭活病毒机制
        1.2 化合物4sc灭活H5N1和H1N1亚型流感病毒的作用
    2. 皂苷类化合物靶向血凝素抑制H5N1病毒进入靶细胞的作用
结论
参考文献
附录
成果
致谢
统计学合格证明



本文编号：3201833