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作用微管蛋白的新型肿瘤血管阻断剂:N-(4-喹唑啉基)-3,4二氢喹喔啉-2-酮类先导物的合成、结构优化和生物学评价

发布时间:2021-06-23 23:34
  肿瘤血管阻断剂(Vascular disrupting agents,VDAs)类抗癌新药的研究近年来备受关注,许多活性化合物已晋升为候选药物,并在临床试验中有出色表现。本课题组在先期研究中发现了一类具有N-(4-喹唑啉基)-3,4二氢喹喔啉-2-酮新骨架结构的新先导物。已有研究表明该类新先导物是一类具有达n M水平抗肿瘤细胞生长活性、广谱、且作用于微管蛋白秋水仙碱结合域(colchicine binding site)的新型肿瘤血管阻断剂(tumor-VDA)。在此基础上,本论文针对其喹唑啉环2位进行了目的性很强的修饰,旨在不影响活性的基础上增强化合物的类药性,即令其获得更为理想的水溶解度和合适的Log P,以便为此新药研制的后续开发提供更多备选或可替代的新候选药。在先导物的结构优化过程中,我们充分评价了已知的构效关系并借鉴了先前先导化合物的修饰经验,在保留对活性至关重要的喹唑啉环、内酰胺环和7位甲氧基的基础上,着重于变化喹唑啉环2位的取代基,以期考察其对分子活性和类药性的影响。另一方面,微管蛋白晶体结构与新先导物对接的分子模拟结果也提示,新骨架结构中喹唑啉环的2位对应蛋白质的一个空... 

【文章来源】:军事科学院北京市

【文章页数】:105 页

【学位级别】:硕士

【部分图文】:

作用微管蛋白的新型肿瘤血管阻断剂:N-(4-喹唑啉基)-3,4二氢喹喔啉-2-酮类先导物的合成、结构优化和生物学评价


1二芳烃胺

芳烃,思路,结构修饰,连接子


军事科学院硕士学位论文性的影响,我们设计了化合物 2a,在 NH 连接子上引入非平面构象。试验结果表明 2a 的抗肿瘤活性与 1b 相当生长的抑制活性(GI50)为 1.55-2.20 μM,包括对耐药物进行最初的结构修饰[10],变化分子中的各取代基(R胺类化合物(图 1.1.2)。 环上不同取代基 R1(如甲氧基、氰基、酯基等)和其取着又在连接子氮原子上引入体积大小不同的取代基团 R取代优于双取代或三取代,而对位单取代 R1以甲氧基基为最佳选择。至此,我们发现了一些具有明显抗癌活性并没有明显优于先导物 2a。于是进一步的结构修饰转

先导物,跃迁,思路,活性基团


军事科学院硕士学位论文新系列活性化合物,包括 4a、5a、6a 和 8a(表 1.1),它们的抗肿瘤活性有明显达 0.19–0.41μM。值得注意的是,化合物对紫杉醇耐药株 KBvin 细胞展现出与 K肿瘤活性,提示该系列化合物有成为紫杉醇替代物的潜质。在观察实验结果后乙酰胺对活性的提升巨大,但取代基在对位不可否认也有活性不错的化合物,果可以同时利用,也许是一个新的修饰思路[10]。 先导物的骨架结构跃迁


本文编号:3245879

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