姜黄素类似物自噬抑制剂的筛选及其抗非小细胞肺癌的研究

发布时间：2021-07-29 13:40

　　姜黄素类似物是一类基于姜黄素结构修饰而合成的化学小分子,因具有抗肿瘤、抗炎、抗增殖等多种生物活性而备受关注。细胞自噬（Autophagy）是真核生物广泛存在的一种自我清除的生命现象,在肿瘤的发生发展中具有重要调节作用,发现新的小分子自噬调节剂以及它们作为抗癌药物的潜在用途有重要意义。基于此,我们使用稳定表达GFP-LC3B的U87细胞初步筛选了一系列预先合成的姜黄素类似物,随后利用Western blot检测自噬相关蛋白LC3B和SQSTM1/p62的表达、透射电子显微镜技术检测自噬小体等方法,发现（3E,5E）-1-甲基-3-（3,4-二甲氧基苯亚甲基）-5-（3-吲哚亚甲基）-哌啶-4-酮（CA-5f）和（3E,5E）-1-甲基-3-（4-羟基亚苄基）-5-（3-吲哚亚甲基）-哌啶-4-酮（CA-5g）可有效调节细胞自噬。进一步利用自噬不同阶段抑制剂以及串联质粒mRFP-GFP-LC3,鉴定出CA-5f抑制自噬体与溶酶体融合,但不依赖于损伤溶酶体的水解功能,也不影响溶酶体的pH值。细胞存活率实验结果表明在相同的浓度下,CA-5f对非小细胞肺癌（Non-small cell lung... 

【文章来源】：河南工业大学河南省

【文章页数】：75 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

三种类型自噬的示意图

受阻滞的自噬流

河南工业大学硕士学位论文9图3姜黄素结构式（Curcumin;C21H20O6；M:368.39）据报道姜黄素可以诱导肝癌[92]、结肠癌细胞[93]、骨肉瘤[94]、慢性髓细胞白血病细胞[95]和前列腺癌细胞[96]自噬。Fu等[97]研究发现姜黄素通过激活p53信号，抑制PI3K信号诱导胃癌细胞自噬和凋亡，从而抑制胃癌细胞增殖。此外，姜黄素通过增强自噬，减轻顺铂化疗时引起的认知障碍[98]。Chen等[99]研究发现姜黄素可通过PI3K/AKT/IKK/NF-κB减少自噬，从而减少BV2细胞中gp120引起的炎症。BDMC，一种姜黄素的天然衍生物已被报道诱导肝癌HepG2细胞自噬[100]。Wang等[101]研究发现姜黄素类似物WZ35通过下调YAP介导的自噬抑制肝癌细胞生长。姜黄素类似物CLC-R17通过调节β淀粉样蛋白前体加工和自噬来降低与阿尔兹海默症相关的β淀粉样蛋白水平[102]。这些研究表明姜黄素及其类似物诱导自噬可能是抑制生长和诱导肿瘤细胞死亡以及治疗神经退行性疾病的潜在策略。然而，最近的研究表明，姜黄素在体内外都会影响自噬流[103]。姜黄素及其类似物在自噬调节中的作用仍然存在争议，因为在大多数研究中，特别是在早期的研究中，没有仔细检查自噬流。因此，以姜黄素为母体，合成新的化合物，并从中筛选低毒性的自噬调节剂对研究自噬机理及临床应用具有重要意义。1.2非小细胞肺癌1.2.1非小细胞肺癌肺癌是最严重的恶性肿瘤之一，在临床上分为两个主要的组织学类别：小细胞肺癌（Smallcelllungcancer,SCLC）和非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer,NSCLC）[104]。BrayF[105]等人研究表明，在两性中，肺癌是癌症死亡的主要原因，占癌症总死亡人数的18.4%，也是最常诊断的癌症，占总病例数的11.6%，同时也是男性癌症死亡的首要原因。BrayF[105]等人曾预计2018年全球会有210万新肺癌病例和1

【参考文献】：
期刊论文
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