依鲁替尼的合成、结构改造及生物活性评价

发布时间：2021-08-14 21:49

　　随着生活水平的提高,癌症在人们的生活中越来越常见,已成为仅次于心血管疾病的全世界第二大死亡原因。其中套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma,MCL）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤,呈侵袭性,具有恶性程度高、预后不良的特点,且能够快速增殖。该疾病用传统的治疗方法可改善预后,但仍无法治愈,且MCL对常规治疗反映差,因此寻找新型的MCL治疗方法尤为重要。目前随着对MCL发病机制的深入研究,小分子靶向治疗取得了一定的进展。而B细胞受体（B cell receptor,BCR）信号通路是促进淋巴瘤生长和存活的重要通路,BCR信号通路的过度活化对B细胞肿瘤的发生和发展有着一定的影响。且布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）是BCR信号通路中的关键分子,能够调节B细胞的存活,增殖,活化,分化和成熟等细胞过程,所以靶向BTK对于治疗MCL显得非常重要。依鲁替尼（Ibrutinib,IBN）是第一个上市的BTK的共价抑制剂,用于治疗套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma,MCL）,慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocy... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：115 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１?ＢＣＲ信号通路示意图［２４］??１．４?Ｔｅｃ家族激酶简介??Ｔｅｃ家族是细胞质酪氨酸激酶的第二大家族，在哺乳动物中Ｔｅｃ家族激酶包??

?一’??＼?ｒ??ｍｍｍｍ＾＾?＼??图１．１?ＢＣＲ信号通路示意图［２４］??１．４?Ｔｅｃ家族激酶简介??Ｔｅｃ家族是细胞质酪氨酸激酶的第二大家族，在哺乳动物中Ｔｅｃ家族激酶包??含５个成员：ＢＴＫ，Ｂｍｘ?（也称为Ｅｔｋ），Ｉｔｋ，Ｔｅｃ和Ｔｘｋ?（也称为Ｒｌｋ）?［２５］。通??常，Ｔｅｃ家族激酶在造血谱系的细胞中表达，但不限于特定的细胞类型。例如，??Ｔｅｃ在所有造血细胞中表达，而Ｉｔｋ和Ｒｌｋ仅在Ｔ淋巴细胞、ＮＫ细胞和肥大细胞??中表达。除Ｔ淋巴细胞和浆细胞之外，ＢＴＫ在许多造血细胞中表达［２６］。在结构??上，除Ｔｘｋ外，它们均具有四个结构模块：ＰＨ（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ同源性）结构域，ＳＨ３??（Ｓｒｃ同源性３）结构域，ＳＨ２?（Ｓｒｃ同源性２）结构域和激酶（Ｓｒｃ同源性１）结??构域［２５

依鲁替尼为先导化合物，用苯环替换ＩＢＮ母核连接的哌啶环，并延长吡唑并嘧??啶母环与末端苯环之间的连接链，且在末端苯环上引入不同的取代基，从而设计??出目标化合物ＬＧ?（如图３．２所示）。??默、＇?，霞＇＇?翁＇、＇??、、＼?‘丨?＼?ｒ＼?Ｊ?＇、、、、（＼Ｊ??、人Ｎ?、人彳?ｋＮ＾Ｎ??Ｌｉｎｋｅｒ??Ｒｓｆｉ?ｉ?ｉｌ?：??，ＢＮ?°?Ｒｒ｛?ｉ……￡．．ｊ??Ｒ１?ＬＧ?Ｒ〇＜＾＼??（ｎ＝０，１，２）??Ｒ２??图３．２目标化合物的设计??２８??


本文编号：3343245