胆碱酯酶中谷氨酸197/202的质子化状态研究

发布时间：2021-08-25 05:27

　　丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BCh E）是人体中的一个重要酶,与许多疾病或者健康问题密切相关,也是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）的重要靶标之一。AD因其患病人数众多且不断增长,给社会和家庭带来严峻的考验。目前批准用于缓解AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors,Ch EIs）。他克林（tacrine）是最早引入临床用于治疗AD的一个Ch EI,它既可以作用于乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,ACh E）,也可以作用于BCh E,是一个双重抑制剂。BCh E和他克林的复合物晶体结构（PDB ID:4BDS）显示,在他克林旁边解析出了一个意料之外的甲酰基-脯氨酸分子,而他克林相关的各种实验中是不包含甲酰基-脯氨酸分子的。这引出一个重要问题:使用晶体结构中的结合模式来分析很多甲酰基-脯氨酸不存在的实验观测是否可靠?在本文中我们通过分子动力学模拟（Molecular Dynamics,MD）回答了上述问题,并且意外发现了Glu197的质子化状态与很多研究者认为的有所不同。... 

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图1.1分子动力学模拟的基本算法

G = T(pH , )ln10 G G , 曼常数，T 是温度，pH 是指定的溶液 pH，pKa,refelec是蛋白中滴定基团计算的自由能的静电项，Δ转变自由能的静电项。在这里将自由能分为静电a 的参考化合物，认为抵消了非静电项，所以式 1着滴定残基在溶液中参考化合物和蛋白体系中的自由能 ΔG 用于在 MC 采样中决定是否接受质的参考化合物的 pKa值为：天冬氨酸 4.0，谷氨7.1，赖氨酸 10.4，酪氨酸 9.6。这些参考化合物的法计算所得43。其中天冬氨酸和谷氨酸的羧基考

是合理地进行新药设计的有利先决条件。他克林是最酶抑制剂类药物之一11。它是多靶标药物，能够同时抑多研究针对于他克林进行结构改造，目的是为了提高抑它作为胆碱酯酶抑制剂以外的作用特性27,49。因此，他物的结构数据对于发现潜在有效的胆碱酯酶抑制剂非B (protein data bank) ID 为 4BDS 的晶体结构表明他克林化口袋中50。图 2.1A 显示的是他克林的分子结构和原观察发现在他克林与 BChE 的结合中有两个关键作用 N7 与 His438 主链上的酰基氧原子之间的氢键；二是之间的 π-π 堆叠作用。E197 临近由 Ser198、His438 和，侧链羧基靠近并指向他克林。晶体结构 4BDS 揭示的更多高效的 BChE 抑制剂有着重要意义。


本文编号：3361491