手性4—萜品醇酯的构建及其促渗透活性评价

发布时间：2021-08-28 01:22

　　目的经皮给药系统（TDDS）是一种新型给药方式,其药物发挥疗效的最大屏障是皮肤角质层,因此需要寻求一种使药物易于通过角质层的方法,这对于经皮给药剂型的发展是有重要意义的。本研究选择手性4-萜品醇脂肪酸酯为促透剂,以氟比洛芬（FP）的消旋体和对映体为模型药物,研究手性4-萜品醇脂肪酸酯对FP消旋体及对映体的体内外促透活性差异,并探讨其作用机制。方法以4-萜品醇（4-TER）的对映体为极性头部,在其羟基位点引入不同长度的脂肪酸烃链,合成不同的手性4-萜品醇脂肪酸酯。通过体外渗透实验评价手性4-萜品醇脂肪酸酯对FP消旋体及对映体经皮吸收的促透活性,并通过组织学实验初步测评其对皮肤的刺激作用。而后选择促透活性较好的促透剂进行体内药物动力学实验,测定FP对映体的药代动力学参数,并使用反卷积分法分析药物的体内外相关性。最后通过体外释放实验、衰减全反射-傅里叶变换红外光谱法（ATR-FTIR）以及分子模拟技术,研究促透剂在药物释放、吸收过程中的作用机制。结果体内外渗透研究表明手性4-萜品醇酯对FP消旋体及对映体的透皮递送均具有显著的促透作用,并具有良好的体内外相关性（r>0.8783）,其中促... 

【文章来源】：华北理工大学河北省

【文章页数】：66 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

手性4-萜品醇脂肪酸酯的合成路线

第2章手性4-萜品醇酯类衍生物体外经皮促透活性筛选-13-（a）—皮肤浸出液的HPLC色谱图；（b）—内标的HPLC色谱图；（c）—药物的HPLC色谱图；（d）—透皮样品的HPLC色谱图。图2SR-FP的专属性考察（2）线性分别精密称取20mgFP消旋体及单一对映体溶液，色谱甲醇定容至100mL，得到200μg/mL的标准溶液。移液管梯度量取0.1、0.5、1.0、2.0、2.5、3.0以及5.0mL标准溶液于10mL容量瓶中，色谱甲醇定容，混匀。分别量取300μL各浓度梯度的标准溶液与同体积内标液混匀并通过HPLC检测。以样品与内标的峰面积比值（Ai/As）为纵坐标，FP系列标准溶液浓度为横坐标（C）做标准曲线，得到FP消旋体及对映体的标准曲线如下：SR-FP:Ai/As=0.019C-0.025r2=0.9998S-FP:Ai/As=0.015C+0.002r2=0.9997

华北理工大学硕士学位论文-16-图3含有不同浓度的4-TER对映体时SR-FP贴剂通过离体兔皮的渗透量（平均值±SD，n=4）2.3.2手性4-萜品醇酯类衍生物的促透能力评价选择质量分数为5%的d-4-TER、l-4-TER与5%4-TER等摩尔浓度的d-4-T-C4、l-4-T-C4、d-4-T-C6、l-4-T-C6、d-4-T-C7、l-4-T-C7、d-4-T-C14、l-4-T-C14、d-4-T-dC18和l-4-T-dC18作为促透剂进行体外渗透实验。不同促透剂对FP消旋体的渗透量的影响见图4，同时渗透参数（Q24h，Js，Tlag和ER）列于表8中。结果显示，与对照组（Q24h为122.93±8.02μg/cm2）相比，所有促透剂对SR-FP的经皮渗透均有促透作用（P<0.05）。相比之下，l-4-T-dC18对SR-FP的促透效果最好，Q24h值为547.20±35.94μg/cm2，是对照组SR-FPQ24h的4.45倍。由于d-4萜品醇酯和l-4萜品醇酯对SR-FP的促透能力高于对照组，因此还分别研究了d-4-T-C7、l-4-T-C7、d-4-T-C14、l-4-T-C14、d-4-T-dC18和l-4-T-dC18对含有S-FP和R-FP贴剂的促透作用。不同促透剂对FP对映体的渗透量的影响见图5，同时渗透参数（Js，Tlag和ER）列于表9中。结果显示，R-FP对照组的Q24h为49.31±6.45μg/cm2，S-FP对照组的Q24h为48.90±5.56μg/cm2，加入促透剂后FP消旋体的经皮渗透量均高于对照组（P<0.05）。同时可以发现，l-4-T-dC18对FP消旋体的促透效果最好。结果表明可以将l-4-T-dC18作为FP贴剂透皮递送的有效促透剂来进行后续研究。结果还发现除d-4-T-C7和l-4-T-C7外，其余的手性4-萜品醇酯的促透活性均


本文编号：3367496