四氢-β-咔啉类CDK4抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-09-03 09:00

　　Fascaplysin是一种从海绵中发现的海洋天然产物,因其具有较强的抗肿瘤活性而备受关注。它除了可以通过促进细胞凋亡、抗血管生成和调节代谢来抑制肿瘤生长,还可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）来发挥抗肿瘤作用。但是由于自身较强的毒副作用,限制了Fascaplysin的临床应用,因此寻找高效、选择性高、低毒的Fascaplysin衍生物具有一定的研究价值。本课题以Fascaplysin为先导化物设计并合成了三类以四氢-β-咔啉为骨架结构的非平面Fascaplysin衍生物,并对这些化合物进行了生物活性实验和计算机模拟实验,期望能获得高效、低毒且能够特异性抑制CDK4的Fascaplysin衍生物。其主要研究内容如下:首先通过反合成分析获得合理的设计路线,合成目标化合物25个,然后利用¹H-NMR、¹³C-NMR以及ESI-MS对化合物结构进行了确认。化合物a2,a3,a7,b7经过了X-单晶衍射的验证;同时用Diamond软件和Gussian软件对化合物进行相关的晶型解析和DFT计算。随后用MTT法测定了化合物对A549、HeLa... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

细胞周期与CDKs的关系

图 1-2 CDK4/6 蛋白与 RB1 基因的关系。1.2.2 非经典理论 CDK4/CDK6 与细胞周期中 G1-S 期过渡关系根据以往关于细胞周期从G1期到S期过渡的经典的理论，CDK2的激活依赖于CDK4/6的优先激活，所以说CDK4/CDK6靶点的激活是最重要的发起者，最近

6图 1-3 Abemaciclib， Palbociclib 和 Ribociclib 的分子结构与 CDKs 的抑制率Aemaciclib不但对CDK4/6抑制达到纳摩尔级数而且能降低结肠癌细胞核黑瘤异种移植细胞中RB1磷酸化程度，从而诱导细胞G1期停止[55,56]。除了对CDK4CDK6有抑制作用, 有报道证实Aemaciclib还对CDK9有抑制作用，但是对于它

【参考文献】：
期刊论文
[1]一种简便合成多取代呋喃的新方法[J]. 邹雯,贺峥嵘,贺峥杰.  有机化学. 2015(08)



本文编号：3380823