苯磺顺阿曲库铵合成工艺的优化

发布时间：2021-10-19 00:51

　　目的优化苯磺顺阿曲库铵的合成工艺。方法以3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,依次经酰化、脱水环化及还原反应制得四氢罂粟碱。采用半量拆分法,以D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸为拆分剂,将四氢罂粟碱外消旋体拆分得到R-四氢罂粟碱。再通过麦克尔加成,氮甲基化等反应得到苯磺顺阿曲库铵。结果目标产物的结构通过质谱、核磁共振氢谱和碳谱进行了确证,纯度经HPLC检测为99-18%,总产率为24-79%。结论优化后的合成工艺具有反应条件温和、操作简便和反应产率高的优点,为工业化生产提供了参考。 

【文章来源】：中国现代应用药学. 2020,37(19)北大核心CSCD

【文章页数】：5 页

【部分图文】：

苯磺顺阿曲库铵的合成路线

苯磺顺阿曲库铵，其化学名称为(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，于1996年在英国上市，是苯磺酸阿曲库铵的10个同分异构体之一，结构式见图1[1]。苯磺顺阿曲库铵通过非肝非肾途径代谢，其药效为苯磺酸阿曲库铵的3倍左右，是最常用的中时效非去极化肌松药之一，用于外科手术和ICU的肌肉松弛治疗[2-4]。Stenlake等[5]首次提出苯磺顺阿曲库铵的合成方法，以四氢罂粟碱和1,5-戊二醇丙烯酸酯为原料，经过麦克尔加成反应，再与苯磺酸甲酯发生氮甲基化反应得到苯磺酸阿曲库铵。许多研究者在此路线基础上，对四氢罂粟碱外消旋体的拆分进行了工艺改进，其中Hill等[6]以N-乙酰-L-亮氨酸为拆分剂，首先从溶液中多次结晶分离出S-四氢罂粟碱，然后从母液中回收R-四氢罂粟碱，拆分制备R-四氢罂粟碱，拆分过程繁琐，光学纯度为83%。Viergutz等[7]以(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸为拆分剂，得到R-四氢罂粟碱的产率>90%。但是，拆分剂(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸是一种农药，危害较大，不适用于药物中间体的拆分。石绍华等[8]将N-酰基-D-氨基酸作为拆分剂与四氢罂粟碱反应，得到光学纯度为97%，收率>70%的R-四氢罂粟碱盐，但其使用全量拆分法，消耗较多的拆分剂。近年来，在苯磺顺阿曲库胺合成工艺的研究中，除了对拆分剂的筛选外，还对氮甲基化的反应条件进行了优化。黄春美等[9]优化了氮甲基化反应条件，选用乙腈为溶剂，?40℃反应72 h，产率提高至70%，但延长了反应时间，不利于工业生产。徐强国[10]以甲苯为溶剂，碳酸钠为催化剂，合成收率为80%。


本文编号：3443833