扎那米韦的合成及临床应用进展

发布时间：2022-01-16 15:49

　　扎那米韦作为抗流感病毒的特效药在临床抗流感病毒方面发挥着越来越重要的作用,它被广泛应用于多种流感病毒的治疗和预防,扎那米韦对于甲型H1N1流感病毒以及H5N1、H7N9人感染禽流感病毒的治疗效果显著,近年来针对扎那米韦的研究也越来越深入。本文通过对扎那米韦的合成路线以及其在临床抗流感病毒方面应用进展的概括,为未来探索扎那米韦新的合成路线提供参考,也为扎那米韦在未来抗流感病毒方面的进一步发展提供素材。 

【文章来源】：国外医药(抗生素分册). 2020,41(05)

【文章页数】：7 页

【部分图文】：

扎那米韦的结构

除上述两种扎那米韦的合成路线外还有很多种已知的合成扎那米韦的方法。包括使用唾液酸使用的发酵法以及酶合成等的方法都很成功,对比这两种方法,前者因唾液酸的价格比较低,所以以唾液酸为起始原料合成扎那米韦作为一种更加经济实用的生产方法更为大众接受。扎那米韦最开始的合成路线是由国外研究者运用N-乙酰神经氨酸(NANA)作为起始材料来实现的。但是,由于某些不常见的转化步骤使效果难以实现,导致该目标化合物的两种合成路线都面临着很大的困难和挑战。所以,对于制备大量药物而言,需要一种崭新的经过优化的合成途径。在对两种已知的合成路线进行综合概述之后,我们概括了八步合成路线用于扎那米韦的制备,利用合成依次进行改进和优化修饰,其中经过多种合成方法和步骤,包括酯化,酰基化,环化,环化开环,叠氮化物取代,还原和水解反应。下图概述了所指定的路线。通常在室温下,在H 树脂(Dowex50WX4-400)存在的情况下,用无水甲醇酯化N-乙酰神经氨酸,来得到中间体2b,可以使用过量的乙酸酐在吡啶中用4-(二甲氨基)吡啶作为催化剂来制备五乙酰氧基化合物3b,使用存在于乙酸乙酯中的三甲硅基三氟甲磺酸盐(TMSOTf)来处理,得到4b,然后在乙酸乙酯中用HOAc/H O进一步处理来打开氧氮唑啉环,在DBU和苯存在的条件下叠氮基化合物6b是通过二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)获取的。在吡啶后的7b中用H S来还原叠氮化物6b,用甲醇中的氢氧化钠来除去软管的乙酸酯保护基,并用H-树脂脱盐(Dowex50WX4-400)来负担化合物8b[14]。然后根据Miller和Bischoff报道的方法合成氨基亚氨基甲磺酸(AIMSA)将化合物8b转化为目标化合物9b[15](见图4)。图3 扎那米韦合成路线二

扎那米韦合成路线二

【参考文献】：
期刊论文
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博士论文
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硕士论文
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本文编号：3592971