氧化去芳香化策略在天然产物仿生全合成中的应用

发布时间：2017-05-14 16:09

  本文关键词：氧化去芳香化策略在天然产物仿生全合成中的应用，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：天然产物在药物的发现和发展过程中发挥着重要作用。活性天然产物既可以直接作为药物使用,也可以作为先导化合物经过结构修饰或改造得到新的药物分子。化学合成是提供天然产物及其类似物的重要手段,其中仿生合成在众多化学合成方式中备受化学家青睐。究其原因,该策略具有以下优点:首先,仿生合成可极大简化合成路线,提高合成收率;其次,仿生合成的成功实现将更加利于理解天然产物的生物合成路径,同时可以发现新的具有生物活性的天然产物。本硕士论文的主要研究工作是通过仿生策略实现生物活性天然产物全合成,先后完成了多个天然产物目标分子,均采用氧化去芳香化作为关键反应。具体工作包括以下三部分:(一)天然产物spirobacillenes A和B的仿生全合成研究通过Ag2O催化的分子内苯酚-烯醇氧化偶联反应首次实现spirobacillene A的合成,以及碘催化的分子内吲哚-酮烯醇氧化偶联反应实现spirobacillene B的合成。(二)天然产物merochlorins A和B的仿生全合成研究通过串联苯酚氧化去芳香化/[5+2]和[3+2]环化加成反应高效构建出目标分子的三环核心骨架,进而通过Diels-Alder反应和氧化芳香化反应实现了merochlorins A和B的全合成。另外,通过merochlorins A和B及其类似物的抗菌活性测试,明确了此类新型抗生素的初步构效关系,对其进一步的结构改造和优化提供了重要信息。(三)天然产物rubilatins A和B的仿生全合成研究通过串联的苯酚氧化去芳香化/缩环/Michael addition/aldol reaction/氧化高效构建rubialatin的生源合成前体,进而分别通过环氧化及光诱导的骨架重排反应实现了rubialatins A和B的首次全合成。同时,我们证明合成过程中发现的一些新的rubialatin类似物也是真实存在的天然产物。
【关键词】：氧化去芳香化 仿生合成 spirobacillenes A和B merochlorins A和B rubilatins A和B
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要3-4
• abstract4-11
• 第1章 引言11-19
• 1.1 高价碘介导的氧化去芳香化串联C-O键形成13-16
• 1.2 高价碘介导的氧化去芳香化串联C-C键形成16-19
• 第2章 天然产物spirobacillenes A和B的仿生全合成研究19-38
• 2.1 研究背景19-22
• 2.1.1 天然产物spirobacillenes A和B的分离和生理活性19-20
• 2.1.2 天然产物spirobacillenes A和B的生源合成假说20-21
• 2.1.3 天然产物spirobacillenes A和B的合成现状21-22
• 2.2 天然产物spirobacillenes A和B的仿生全合成研究22-30
• 2.2.1 Pre-spirobacillenes A和B前期合成路线探索22-24
• 2.2.1.1 Pre-spirobacillenes A和B的第一代合成路线22-23
• 2.3.1.2 Pre-spirobacillenes A和B的第二代合成路线23-24
• 2.2.2 天然产物spirobacillene A的合成24-27
• 2.2.2.1 苯酚-烯醇氧化偶联反应前期条件筛选24-26
• 2.2.2.2 DDQ或者Ag2O催化的spirobacillene A的合成26-27
• 2.2.3 天然产物spirobacillene B的合成27-30
• 2.3 总结和展望30
• 2.4 实验部分30-38
• 2.4.1 实验材料和仪器30-31
• 2.4.2 实验过程和数据31-38
• 第3章 天然产物merochlorins A-D的仿生全合成研究38-77
• 3.1 研究背景38-46
• 3.1.1 天然产物merochlorins A-D的分离及生理活性38-39
• 3.1.2 天然产物merochlorins A-D的结构特点39-40
• 3.1.3 天然产物merochlorins A-D的生源合成路径40-41
• 3.1.4 天然产物merochlorins A和B的合成现状41-46
• 3.1.4.1 George小组关于merochlorin A的全合成工作41-43
• 3.1.4.2 Trauner小组关于merochlorin B的全合成工作43-44
• 3.1.4.3 Moore小组关于merochlorins A和B的全合成工作44-46
• 3.2 天然产物merochlorins A-D的逆合成分析46-47
• 3.3 天然产物merochlorins A和B的全合成研究47-57
• 3.3.1 第一代模型合成路线48-52
• 3.3.1.1 化合物 3.29和 3.30的合成48-49
• 3.3.1.2 化合物 3.28的合成49-50
• 3.3.1.3 氧化去芳香化关键反应的尝试及条件优化50-52
• 3.3.2 第二代模型合成路线52-54
• 3.3.2.1 片段 3.52的合成52-53
• 3.3.2.2 氧化去芳香化前体 3.54的合成53
• 3.3.2.3 氧化去芳香化关键反应的尝试53-54
• 3.3.2.4 氧化去芳香化环化产物后续官能团转化54
• 3.3.3 第三代模型合成路线54-57
• 3.3.3.1 片段 3.66和 3.68的合成55
• 3.3.3.2 氧化去芳香化前体 3.70和 3.71的合成55-56
• 3.3.3.3 氧化去芳香化条件的尝试56-57
• 3.4 天然产物merochlorins A和B的合成57-69
• 3.4.1 三种双烯体的制备58-59
• 3.4.2 化合物 3.75a和 3.75b Diels-Alder反应的尝试59-60
• 3.4.3 天然产物merochlorin A的合成60-63
• 3.4.4 天然产物merochlorin B的合成63-69
• 3.4.4.1 Diels-Alder反应的尝试63-65
• 3.4.4.2 解决Diels-Alder产物氧化芳香化的方法65-68
• 3.4.4.3 天然产物merochlorin B的合成68-69
• 3.5 天然产物merochlorins A和B及其类似物生物活性测试69
• 3.6 总结和展望69-70
• 3.7 实验部分70-77
• 3.7.1 实验材料和仪器70
• 3.7.2 实验过程和数据70-77
• 第4章 天然产物rubialatins A和B的仿生全合成研究77-97
• 4.1 研究背景77-79
• 4.1.1 天然产物rubialatins A和B的分离和生理活性77-78
• 4.1.2 天然产物rubialatins A和B的结构特点78
• 4.1.3 天然产物rubialatins A和B的生源合成路径78-79
• 4.2 天然产物rubialatins A和B的逆合成分析79-80
• 4.3 天然产物rubialatins A和B的仿生全合成研究80-89
• 4.3.1 串联Michael-aldol反应前体 4.6 和 4.7 的合成80-81
• 4.3.2 天然产物rubialatin A和isorubialatin A的合成81-85
• 4.3.3 天然产物rubialatin B的合成研究85-89
• 4.3.3.1 酸催化的化合物 4.10和 4.15相互转化的机理研究87-88
• 4.3.3.2 光催化的rubialatin B重排反应机理研究88-89
• 4.4 生物活性测试89
• 4.5 总结和展望89-90
• 4.6 实验部分90-97
• 4.6.1 实验材料和仪器90
• 4.6.2 实验过程和数据90-97
• 参考文献97-103
• 致谢103-105
• 附录A 天然产物spirobacillenes A和B相关化合物谱图105-118
• 附录B 天然产物merochlorins A和B相关化合物谱图118-127
• 附录C 天然产物rubilatins A和B相关化合物谱图127-138
• 附录D 单晶数据138-145
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果145

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