布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的制备及体外评价

发布时间：2017-05-14 19:23

  本文关键词：布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的制备及体外评价，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本文选择雾化吸入液体制剂为研究课题,并探究了该剂型的处方设计及体外评价方法。以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)维持治疗的两种常用药物布地奈德(BN)和富马酸福莫特罗(FM)为研究对象,以水为分散介质,将BN悬浮于其中,FM溶解于其中,制成复方雾化吸入混悬液,可使用自制呼吸启动式雾化器和市售PARI雾化器进行雾化,并对其进行系统的体外评价。首先建立了BN和FM的HPLC分析方法,包括含量测定方法和有关物质测定方法,并对其进行方法学验证。然后进行了处方筛选,并对优选处方进行稳定性考察。以药物含量、有关物质、pH值、雾滴粒径分布为指标,筛选出比较适宜的处方为:BN 0.1%,FM 0.0045%,吐温-80 0.01%,氯化钠0.85%,柠檬酸0.03%,柠檬酸钠0.06%以及EDTA-2Na0.01%,溶剂为水,超声分散均匀或溶解后,用氢氧化钠溶液调节pH值5.0。对该制剂考察了25℃避光放置3个月,4℃避光放置6个月的稳定性,制剂的外观性状、pH值、颗粒粒径、药物含量及有关物质均无明显变化。最后对制剂进行体外评价。包括显微镜观察、颗粒粒径测定、雾化速率测定、空气动力学粒径分布(APSD)的评价和微细粒子分数(FPF)的测定。其中APSD的评价采用TOF空气动力学粒径谱仪进行;药物沉积量采用双级撞击器、新一代撞击器(NGI)和安德森多级撞击器(ACI)进行。同时研究了温度、气流模式、吸气流速、雾化器、口喉结构等因素对药物沉积的影响。通过控制上述各因素使制剂的体外评价与体内过程更具相关性。体外评价试验结果表明,制剂外观均匀,轻摇后无沉淀,显微镜下观察,颗粒分散均匀,无聚集现象;颗粒平均粒径为(2.24±0.24)μm,颗粒粒径小于5μm的有(98.2±0.62)%;借助自制雾化器进行使用雾化速率适宜。TOF测定法当中,混悬液雾化后雾滴的质量中位径(MMAD)值为(2.65±0.05)μm,几何标准偏差(GSD)为2.37±0.06。双级撞击器试验中,随吸气流速的增加,两种药物的雾化器残留量增加,FPF值减少,当吸气流速为15L/min时,两种药物的FPF值为(22.13±3.22)%和(21.13±3.53)%。呼吸模拟模式下,使用自制雾化器试验两种药物的FPF值分别为(34.35±4.17)%和(33.63±5.75)%,而使用PARI雾化器试验两药物的FPF值为(23.31±1.03)%和(24.39±1.88)%。NGI试验中,随着温度的升高,两种药物的雾化器残留量减少,FPF值增加,在37℃时,两种药物的FPF值为(19.75±2.20)%和(21.28±4.43)%。呼吸模拟模式下,使用自制雾化器试验两种药物的FPF值为(30.29±2.93)%和(33.20±2.81)%,而使用PARI雾化器试验两药物的FPF值为(20.90±1.07)%和(22.25±1.62)%。ACI试验中,相同条件下,理想喉相比USP导管中药物的残留量大,呼吸模拟模式较连续雾化模式相比,药物的口喉残留量小。
【关键词】：布地奈德 福莫特罗 雾化吸入 空气动力学粒径分布 微细粒子分数
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 英文缩写说明9-13
• 第1章 绪论13-21
• 1.1 呼吸道特点及吸入制剂13-14
• 1.2 雾化吸入治疗的研究进展14-16
• 1.2.1 雾化器14-15
• 1.2.2 供雾化吸入用液体制剂15-16
• 1.3 供雾化器用的液体制剂的体内外评价方法16
• 1.4 呼吸道疾病及其治疗药物16-18
• 1.5 立题依据及意义18-19
• 参考文献19-21
• 第2章 布地奈德和富马酸福莫特罗分析方法的建立21-41
• 2.1 布地奈德和富马酸福莫特罗的含量测定HPLC分析方法21-29
• 2.1.1 试剂与仪器21
• 2.1.1.1 仪器21
• 2.1.1.2 药品与试剂21
• 2.1.2 实验方法及结果21-29
• 2.1.2.1 检测波长的确定21-22
• 2.1.2.2 色谱条件与系统适用性试验22-24
• 2.1.2.3 线性与范围24-26
• 2.1.2.4 回收率试验26-27
• 2.1.2.5 精密度试验27-28
• 2.1.2.6 稳定性试验28
• 2.1.2.7 定量限与检测限28-29
• 2.1.3 讨论29
• 2.2 布地奈德和富马酸福莫特罗的有关物质HPLC分析方法29-38
• 2.2.1 试剂与仪器29-30
• 2.2.1.1 仪器29
• 2.2.1.2 药品与试剂29-30
• 2.2.2 实验方法及结果30-37
• 2.2.2.1 溶液的配制30-31
• 2.2.2.2 色谱条件与系统适用性试验31
• 2.2.2.3 专属性试验31-36
• 2.2.2.4 稳定性试验36
• 2.2.2.5 BN和FM有关物质检测方法36-37
• 2.2.3 讨论37-38
• 2.3 本章小结38
• 参考文献38-41
• 第3章 布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的制备41-55
• 3.1 布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的处方筛选41-47
• 3.1.1 试剂与仪器41
• 3.1.1.1 仪器41
• 3.1.1.2 药品与试剂41
• 3.1.2 实验方法41-47
• 3.1.2.1 处方pH值的确定41-42
• 3.1.2.2 吐温-80浓度的筛选42-43
• 3.1.2.3 缓冲盐体系的筛选43-44
• 3.1.2.4 稳定剂种类的筛选44-45
• 3.1.2.5 稳定剂浓度的筛选45-46
• 3.1.2.6 BN和FM雾化吸入混悬液的制备46-47
• 3.1.3 讨论47
• 3.2 布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的的稳定性研究47-53
• 3.2.1 试剂与仪器47-48
• 3.2.1.1 仪器47
• 3.2.1.2 药品与试剂47-48
• 3.2.2 实验方法与结果48-53
• 3.2.2.1 考察指标与方法48
• 3.2.2.2 稳定性样品的制备48
• 3.2.2.3 影响因素试验48-49
• 3.2.2.4 25℃条件下的稳定性试验49-51
• 3.2.2.5 4℃条件下的稳定性试验51-53
• 3.2.3 讨论53
• 3.3 本章小结53
• 参考文献53-55
• 第4章 布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的体外评价55-73
• 4.1 试剂与仪器55-56
• 4.1.1 仪器55-56
• 4.2 试验方法56-69
• 4.2.1 布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的微观形态56
• 4.2.2 混悬液中颗粒粒径56-57
• 4.2.3 布地奈德和富马酸福莫特罗雾化吸入混悬液的雾化速率57-58
• 4.2.4 TOF测定法58-59
• 4.2.5 双级撞击器法59-62
• 4.2.6 NGI测定法62-64
• 4.2.7 ACI测定法64-69
• 4.3 讨论69
• 4.4 本章小结69-70
• 参考文献70-73
• 全文总结73-75
• 对进一步工作的设想和建议75-77
• 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请77-79
• 致谢79-80

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