趋化因子受体2抑制剂PF-04136309的合成研究

发布时间：2022-08-12 15:32

　　对CCR2抑制剂PF-04136309的合成路线进行改进和优化。以2-溴-5-氯吡啶、间三氟甲基苯甲酸、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为起始原料,经过缩合、亲核加成、偶联、脱保护、还原等7步反应制备PF-04136309。通过优化合成路线,关键中间体4-羟基-4-[5-（2-嘧啶基）-2-吡啶基]环己酮的产率得到了较大幅度的提升,采用Suzuki-Miyaura反应代替镍催化剂的使用避免了无水无氧反应条件,使后处理纯化步骤较现有文献简化。通过优化后的反应路线,PF-04136309的总产率达到44.9%（以2-溴-5-氯吡啶计）,较文献报道总产率30.2%（以2,5-二溴吡啶计）有了较大幅度的提升。该合成方法具有原料易得、操作简便、路线简短、产率较高等优点。 

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【文章目录】：
1 实验部分
    1.1 主要仪器与试剂
    1.2 实验方法
        1.2.1 N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酸(3)的合成
        1.2.2 叔丁基{(S)-1-{{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}乙酰基}-3-吡咯基}氨基甲酸酯(4)的合成
        1.2.3 (S)-N-{[3-氨基-(1-吡咯基)]-2-乙氧基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5)的合成
        1.2.4 8-(5-氯-2-吡啶基)-1,4-二氧螺[4.5]-8-癸醇(8)的合成
        1.2.5 化合物9的合成
        1.2.6 化合物10的合成
        1.2.7 PF-04136309的合成
2 结果与讨论
    2.1 化合物5的合成条件优化
    2.2 反应溶剂对化合物8产率的影响
    2.3 化合物9的合成条件优化
    2.4 化合物10的合成条件优化
    2.5 反应时间对PF-04136309产率的影响
3 结论


【参考文献】：
期刊论文
[1]靶向CCL2-CCR2轴的肿瘤治疗研究进展[J]. 卢小妹,付杰军.  肿瘤防治研究. 2019(05)
[2]沙坦联苯的高效合成[J]. 侯梦圆,杨建华,杨兰,刘雷芳,姜海斌,李长旭,李莹莹,段璐瑶,李文波.  化学试剂. 2019(08)
[3]CC类趋化因子受体2在人内皮细胞迁移中的作用[J]. 赵宁,赵俐杰.  辽宁医学院学报. 2016(03)
[4]CCR2和CCL2与缺氧缺血性脑损伤的相关性研究进展[J]. 罗宇家,李如波,马诗雨,吕孟妍.  法医学杂志. 2016(01)



本文编号：3676133