内源性网络启发的抗银屑病药物发现

发布时间：2022-10-09 12:54

　　银屑病是一种在全球范围内发病率较高且难以治愈的慢性皮肤疾病。其发病机制十分复杂,涉及多个基因和调控通路间的相互作用,而目前还没有能够系统地整合这些因素的疾病模型。内源性网络理论（endogenous network theory）提出了一种从复杂疾病表型出发研究其内在机制的系统生物学框架。该理论认为控制生物表型的机制可以用一组关键调控者间通过相互作用构成的网络,以及该网络的稳定状态来进行描述。本研究借助内源性网络理论,尝试从系统的层面整合银屑病发病机制信息,阐释发病的调控机制,探索新的治疗方式。首先,本研究根据银屑病的主要症状以及发病机制中的关键因素,构建了银屑病内源性网络。该网络包含免疫调节、细胞周期控制和reactive oxygen species（ROS）平衡三个模块。网络的动力学模拟结果与银屑病的特征及患者的基因表达数据相吻合,表明该网络在一定程度上能够描述疾病背后的调控机制。之后,基于此网络的研究显示,现有的抗银屑病药物的作用机制多与网络的免疫调节以及细胞周期控制模块有关,而ROS平衡模块亦包含一些潜在的银屑病治疗靶标。这一结果不仅进一步证明了本研究中构建网络的准确性,同时... 

【文章页数】：114 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
缩略语表
1 前言
    1.1 银屑病概况
        1.1.1 银屑病的临床症状和组织病理特征
        1.1.2 银屑病的致病因素
        1.1.3 银屑病的发病机制
        1.1.4 银屑病的治疗
    1.2 系统生物学在医学研究中的作用
        1.2.1 系统生物学的基本原则和研究方法
        1.2.2 系统生物学在疾病研究中的应用
        1.2.3 系统生物学在药物发现中的应用
    1.3 研究目的和意义
2 银屑病内源性网络构建
    2.1 引言
    2.2 银屑病内源性网络的组成
        2.2.1 免疫调节模块
        2.2.2 细胞周期控制模块
        2.2.3 ROS平衡模块
        2.2.4 模块间相互作用
    2.3 银屑病内源性网络动力学模拟
        2.3.1 内源性网络动力学模拟方法
        2.3.2 银屑病内源性网络吸引子计算
        2.3.3 银屑病内源性网络准确性评价
    2.4 银屑病内源性网络与抗银屑病药物
    2.5 银屑病内源性网络与银屑病的抗氧化治疗
    2.6 本章小结
3 基于Nrf2激活的抗氧化剂筛选
    3.1 引言
    3.2 非亲电子性Nrf2激活剂的筛选
    3.3 非亲电子性Nrf2激活剂活性评价
        3.3.1 实验材料
        3.3.2 实验方法
        3.3.3 实验结果与讨论
    3.4 本章小结
4 Nrf2激活剂抗银屑病活性验证
    4.1 引言
    4.2 咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型构建
        4.2.1 实验材料
        4.2.2 实验方法
        4.2.3 实验结果
        4.2.4 结果讨论
    4.3 阿司咪唑抗银屑病活性评价
        4.3.1 实验材料
        4.3.2 实验方法
        4.3.3 实验结果
        4.3.4 结果讨论
    4.4 阿司咪唑药物组合抗银屑病活性评价
        4.4.1 实验材料
        4.4.2 实验方法
        4.4.3 实验结果
        4.4.4 结果讨论
    4.5 本章小结
5 总结与展望
    5.1 总结
    5.2 展望
参考文献
附录
发表论文
申请专利
致谢


【参考文献】：
博士论文
[1]PPARδ在角质形成细胞及银屑病中的作用及其分子机制研究[D]. 王绪国.第二军医大学 2017



本文编号：3688672