氟康唑立方液晶凝胶的制备及其药效学评价

发布时间：2017-05-16 09:25

  本文关键词：氟康唑立方液晶凝胶的制备及其药效学评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:本实验选用氟康唑(fluconazole,FLZ)为模型药物,制备氟康唑立方液晶凝胶,并通过构建白色念珠菌性阴道炎小鼠模型,观察氟康唑立方液晶凝胶对白色念珠菌阴道炎的治疗作用,以探讨治疗念珠菌性阴道炎新的药物,从而为临床治疗念珠菌性阴道炎提供新的选择。方法:第一部分为氟康唑立方液晶凝胶处方工艺的研究。通过三元相图筛选和制备工艺的摸索,找出立方液晶最佳区域。第二部分为氟康唑立方液晶凝胶质量控制。以甘油单油酸酯(GMO)为液晶材料制备氟康唑立方液晶凝胶,偏光显微镜及小角X衍射仪(SAXS)对氟康唑立方液晶凝胶进行表征;采用高效液相色谱法测定立方液晶凝胶中氟康唑的含量。同时对制备的氟康唑立方液晶凝胶进行有关物质检查考察。第三部分是氟康唑立方液晶凝胶初步稳定性考察。主要按照《中国药典》要求进行影响因素试验、加速试验和长期试验考察。第四部分是氟康唑立方液晶凝胶初步药效学研究:1.构建小鼠念珠菌性阴道炎模型;2.考察不同剂量氟康唑立方液晶凝胶对小鼠念珠菌阴道炎的治疗作用。结果:第一部分处方工艺研究结果:以三元相图筛选出的最优区域来制备阴道用氟康唑立方液晶凝胶剂,处方区域为GMO:无水乙醇:水=45%:5%:50%到80%:0:20%,采用注入法制备。第二部分质量控制研究结果:(1)立方液晶凝胶在偏光显微镜(PLM)下为暗视野;SAXS显示空白立方液晶凝胶中出现2个信号峰,分别是q1(0.83209nm-1)和q2(1.017nm-1);氟康唑立方液晶凝胶中出现2个信号峰,分别是q1(0.81888nm-1)和q2(0.95095nm-1)。(2)建立高效液相色谱法进行氟康唑立方液晶凝胶的含量测定,在20-500μg/ml范围内线性关系良好。在建立的色谱条件下,氟康唑与有关物质峰基线分离,确立氟康唑的检测限为0.4μg,理论踏板数为7787.219。氟康唑立方液晶凝胶在酸、碱、热、光、氧化等条件下的破坏产物均可与主成分有效分离,空白溶剂所产生的色谱峰不干扰测定,说明所建立的方法有较好的专属性。第三部分初步稳定性考察实验结果:对制备的氟康唑立方液晶凝胶进行初步稳定性考察,结果表明此凝胶剂在高温(40℃)、高湿条件下基本稳定,对光照不稳定(需避光保存),在长期稳定性条件下和恒温加速条件下均保持稳定。第四部分初步药效学实验结果:(1)使用昆明雌鼠作为实验动物并构建白色念珠菌性阴道炎模型:造模后第2天,涂片真菌镜检可见少量孢子和假菌丝。第4天,涂片真菌镜检可见大量假菌丝和芽生孢子。组织病理切片阴道黏膜表层可见大量假菌丝和孢子。(2)氟康唑立方液晶凝胶对白色念珠菌性阴道炎的治疗作用:连续用药7天后,在第2天、第5天和第10天分别采集各组小鼠阴道灌洗液并进行菌落计数,用SPSS17.0软件分析后发现不同剂量氟康唑立方液晶凝胶组均能降低小鼠阴道灌洗液菌落数,与模型组比较有显著性差异(P0.05)。同时通过组织病理切片发现:给药组仅见少量炎细胞浸润(HE染色),阴道黏膜未见菌丝,少量孢子(PAS染色);模型组可见大量孢子、菌丝和增生(PAS染色)。结论:1.本实验采用三元相图筛选了氟康唑立方液晶凝胶的处方,制备的氟康唑立方液晶凝胶外观明亮、黏度均匀。2.PLM及SAXS适宜于立方液晶凝胶表征,高效液相测定方法可用于氟康唑立方液晶凝胶的含量测定和有关物质检查。3.初步稳定性考察发现本品在避光条件下稳定性良好。4.药效学实验发现,氟康唑立方液晶凝胶能抑制小鼠体内白色念珠菌菌丝和孢子增殖的生长,说明其对治疗念珠菌性阴道炎有一定治疗作用,且给予同剂量药物时,随着药物浓度的增加,其治疗效果增加。氟康唑立方液晶凝胶可望开发为新型阴道给药制剂。
【关键词】：氟康唑 立方液晶凝胶 白色念珠菌 动物模型
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R965
【目录】：

• 英文缩略词11-12
• 中文摘要12-15
• Abstract15-18
• 前言18-21
• 第一部分 氟康唑立方液晶凝胶处方工艺研究21-32
• 1 材料与方法21-24
• 1.1 仪器与材料21-22
• 1.2 氟康唑立方液晶凝胶的制备22-23
• 1.2.1 基质的筛选22
• 1.2.2 测定波长的选择22
• 1.2.3 标准曲线的绘制22-23
• 1.2.4 有机相筛选23
• 1.3 制备工艺的考察23
• 1.3.1 水浴温度的考察23
• 1.3.2 涡旋时间的考察23
• 1.3.3 投药量的考察23
• 1.4 立方液晶区域的筛选、优化23-24
• 1.4.1 三元相图的绘制23-24
• 1.4.2 偏光显微镜的观察24
• 2 结果24-30
• 2.1 氟康唑立方液晶凝胶的制备24-26
• 2.1.1 测定波长的选择24-25
• 2.1.2 标准曲线的绘制25-26
• 2.1.3 有机相优选26
• 2.2 制备工艺的考察26-28
• 2.2.1 水浴温度的考察26-27
• 2.2.2 涡旋时间的考察27
• 2.2.3 投药量的考察27-28
• 2.3 立方液晶区域的筛选、优化28-30
• 2.3.1 偏光显微镜的观察28-30
• 2.3.2 三元相图的绘制30
• 3 讨论30-31
• 4 本章小结31-32
• 第二部分 氟康唑立方液晶凝胶的质量控制32-52
• 1 材料与方法32-38
• 1.1 仪器与材料32-33
• 1.2 氟康唑立方液晶凝胶含量测定33-34
• 1.2.1 色谱条件和系统适用性实验33
• 1.2.2 溶液的配制33
• 1.2.3 专属性实验33
• 1.2.4 线性关系的考察33
• 1.2.5 精密度实验33-34
• 1.2.6 重复性实验34
• 1.2.7 稳定性实验34
• 1.2.8 加样回收率实验34
• 1.3 氟康唑立方液晶凝胶最佳处方筛选34-35
• 1.3.1 氟康唑立方液晶凝胶区域处方划分34-35
• 1.3.2 氟康唑立方液晶凝胶最佳处方筛选35
• 1.4 氟康唑立方液晶凝胶的表征35-36
• 1.5 验证实验36
• 1.6 氟康唑立方液晶凝胶有关物质检查36-38
• 1.6.1 高效液相色谱条件36
• 1.6.2 系统适用性36
• 1.6.3 专属性36-37
• 1.6.4 检测限与定量限37
• 1.6.5 有关物质检查法37-38
• 2 结果38-49
• 2.1 氟康唑立方液晶凝胶含量测定38-41
• 2.1.1 高效液相色谱图38
• 2.1.2 专属性实验38-39
• 2.1.3 线性关系的考察39-40
• 2.1.4 精密度实验40
• 2.1.5 重复性实验40
• 2.1.6 稳定性实验40-41
• 2.1.7 加样回收率实验41
• 2.2 氟康唑立方液晶凝胶最佳处方筛选41-43
• 2.2.1 氟康唑立方液晶凝胶区域处方划分41-42
• 2.2.2 氟康唑立方液晶凝胶最佳处方筛选42-43
• 2.3 氟康唑立方液晶凝胶的表征43-45
• 2.3.1 PLM检查43-44
• 2.3.2 SAXS检查44-45
• 2.4 验证实验45
• 2.5 氟康唑立方液晶凝胶有关物质检查45-49
• 2.5.1 空白溶剂干扰实验45
• 2.5.2 理论塔板数45-46
• 2.5.3 酸破坏46
• 2.5.4 碱破坏46-47
• 2.5.5 高温破坏47
• 2.5.6 氧化破坏47-48
• 2.5.7 光照破坏48-49
• 2.5.8 检测限与定量限49
• 3 讨论49-50
• 4 本章小结50-52
• 第三部分 氟康唑立方液晶凝胶的初步稳定性研究52-58
• 1 材料与方法52-54
• 1.1 仪器与材料52
• 1.2 影响因素试验52-53
• 1.2.1 高温试验52-53
• 1.2.2 高湿试验53
• 1.2.3 光照试验53
• 1.3 加速试验53
• 1.4 长期试验53
• 1.5 物理稳定性试验53-54
• 2 结果54-56
• 2.1 影响因素试验54-55
• 2.1.1 高温试验54
• 2.1.2 高湿试验54
• 2.1.3 光照试验54-55
• 2.2 加速试验55
• 2.3 长期试验55-56
• 2.4 物理稳定性试验56
• 3 讨论56-57
• 4 本章小结57-58
• 第四部分 氟康唑立方液晶凝胶对小鼠念珠菌性阴道炎治疗作用的实验研究58-69
• 1 材料与方法58-61
• 1.1 仪器与材料58-59
• 1.2 实验菌株59
• 1.3 实验动物59
• 1.4 培养基制备59
• 1.5 念珠菌性阴道炎小鼠模型构建59-60
• 1.5.1 菌悬液的制备59
• 1.5.2 阴道内接种59-60
• 1.5.3 评价造模60
• 1.6 制备氟康唑普通凝胶60
• 1.7 氟康唑立方液晶凝胶对白色念珠菌阴道炎的治疗作用60-61
• 1.7.1 分组60
• 1.7.2 给药60-61
• 1.7.3 评价指标61
• 2 结果61-67
• 2.1 评价造模61-63
• 2.1.1 外观61-62
• 2.1.2 阴道灌洗液镜检62-63
• 2.1.3 真菌培养63
• 2.2 氟康唑立方液晶凝胶对白色念珠菌阴道炎的治疗作用63-67
• 2.2.1 评价指标63-67
• 3 讨论67-68
• 4 本章小结68-69
• 结论69-70
• 参考文献70-75
• 附录75-76
• 个人简历75
• 硕士学位期间发表的论文75-76
• 致谢76-77
• 综述77-84
• 参考文献82-84

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