喹诺酮类抗菌药吉米沙星的PK/PD及新型抗结核药物的ADME/T早期研究

发布时间：2023-01-31 06:44

　　感染性疾病是威胁人类生命健康和社会稳定的重大疾病,耐药菌感染已经成为临床抗感染治疗的严重问题,细菌耐药是抗感染药物研发面临的最大科学挑战。临床常见的耐药菌主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-AB）等。其中,MRSA感染发病率高、死亡率高,已成为院内感染的重要致病菌之一,与乙型肝炎、艾滋病并称为世界三大最难解决的感染性疾病。抗生素的不合理使用和滥用是导致细菌耐药问题日益严重的重要因素,抗生素的作用靶位不是机体,而是机体内外来的病原菌,药效主要反映的是药物对病原菌的杀灭或抑制作用,疗效取决于抗生素、细菌和机体三者相互作用的结果。抗生素药代动力学／药效学（PK/PD）研究可明确阐明药物进入机体后在感染病灶内达到的杀菌或抑菌效果的动态过程,阐明其杀菌模式,确定描述治疗效果的最佳PK/PD参数和达到疗效的相应PK/PD靶值,准确地用于预测药物在人体内的杀菌或抑菌效果,有助于制定有效合理的抗菌治疗方案,为临床研究提供重要理论依据... 

【文章页数】：211 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
第一部分 喹诺酮类抗菌药吉米沙星的PK/PD研究
    中文摘要
    Abstract
    缩略语表
    第1章 前言
        1 抗生素耐药现状及应对策略
        2 PK/PD研究在抗生素研发中的应用
        3 喹诺酮类PK/PD研究
        4 微透析技术在抗生素研发中的应用
        5 本课题研究的目的和内容
    第2章 甲磺酸吉米沙星的药效学研究
        1 材料和方法
            1.1 药物及其配制
            1.2 培养基和试剂
            1.3 细菌
            1.4 实验动物
        2 实验方法
            2.1 最低抑菌浓度(MIC)测定
            2.2 体内试验
        3 实验结果
            3.1 1039株临床分离菌的敏感分布(MIC)
            3.2 吉米沙星对细菌感染小鼠的保护作用
        4 结论
    第3章 喹诺酮类抗菌药吉米沙星的PK研究
        一、生物基质中吉米沙星LC-MS/MS分析方法的建立与评价
            1 实验材料
                1.1 药品与试剂
                1.2 实验动物
                1.3 耗材
                1.4 主要仪器
            2 生物样品预处理
                2.1 溶液的配制
                2.2 生物样品预处理
            3 LC-MS/MS分析条件
                3.1 色谱条件
                3.2 质谱条件
            4 分析方法确证
                4.1 特异性
                4.2 标准曲线及线性范围
                4.3 灵敏度
                4.4 精密度和准确性
                4.5 基质效应
                4.6 稳定性
            5 分析方法的实施
            6 实验结果
                6.1 质谱条件和特异性
                6.2 标准曲线、线性范围和灵敏度
                6.3 精密度和准确性
                6.4 基质效应
                6.5 稳定性
            7 讨论
            8 小结
        二、吉米沙星微透析体内外回收率的测定及其稳定性的考察
            1 实验材料
                1.1 药品与试剂
                1.2 实验动物
                1.3 耗材
                1.4 主要仪器
            2 溶液的配制
            3 体外回收率实验
                3.1 透析法(Dialysis法)测定浓度对回收率的影响
                3.2 反透析法(Retrodialysis法)测定浓度对回收率的影响
                3.3 微透析探针回收率的日内稳定性
            4 体内回收率实验
                4.1 手术过程
                4.2 反透析法测定浓度对回收率的影响
                4.3 微透析探针的可重复利用性
            5 实验结果
                5.1 体外回收率实验
                5.2 日内回收率及稳定性考察
                5.3 体内回收率实验
            6 讨论
            7 小结
        三、吉米沙星在大鼠感染模型中的PK研究
            1 实验材料
                1.1 菌株
                1.2 培养基
                1.3 实验动物
                1.4 试剂和药品
                1.5 耗材和仪器
            2 实验方法
                2.1 溶液配制
                2.2 金黄色葡萄球菌ATCC 43300的培养
                2.3 菌落计数
                2.4 手术过程
                2.5 样品采集
                2.6 样品处理与分析
                2.7 数据分析
            3 实验结果
                3.1 血浆PK评价
                3.2 腿部肌肉组织PK评价
            4 讨论
                4.1 给药剂量
                4.2 PK参数
            5 小结
    第4章 吉米沙星在大鼠感染模型中的PK/PD研究
        1 实验材料
            1.1 菌株
            1.2 培养基
            1.3 实验动物
            1.4 试剂和药品
            1.5 耗材和仪器
        2 实验方法
            2.1 溶液配制
            2.2 药敏实验
            2.3 大鼠腿部感染模型建立
            2.4 数据分析
        3 实验结果
            3.1 体外药敏实验
            3.2 大鼠腿部感染模型的建立
            3.3 PK/PD参数分析
        4 讨论
        5 小结
    第5章 讨论与结论
        1 讨论
        2 结论
    参考文献
第二部分 新型抗结核药物的ADME/T早期研究
    中文摘要
    Abstract
    缩略语表
    第1章 前言
        1 结核病现状
        2 抗结核药物研发现状
        3 液-质联用技术及其在药物研究中的应用
        4 本课题研究目的和内容
    第2章 生物样品中A2和A6的LC-MS/MS分析方法的确立
        1 实验材料
            1.1 药品与试剂
            1.2 实验动物
            1.3 耗材
            1.4 主要仪器
        2 生物样品预处理
            2.1 溶液的配制
            2.2 生物样品的预处理
        3 LC-MS/MS分析条件
            3.1 色谱条件
            3.2 质谱条件
        4 分析方法确证
            4.1 特异性
            4.2 标准曲线及线性范围
            4.3 灵敏度
            4.4 精密度和准确性
            4.5 提取回收率
            4.6 基质效应
            4.7 稳定性
        5 分析方法的实施
        6 结果
            6.1 质谱条件和特异性
            6.2 标准曲线、线性范围和灵敏度
            6.3 精密度和准确性
            6.4 提取回收率和基质效应
            6.5 稳定性
        7 讨论
            7.1 样品的前处理
            7.2 色谱条件
            7.3 质谱条件
        8 小结
    第3章 A2和A6在大鼠体内的ADME/T早期研究
        1 实验材料
            1.1 药品与试剂
            1.2 实验动物
            1.3 耗材
            1.4 主要仪器
        2 实验方法
            2.1 A2和A6药液的配制
            2.2 动物饲养及给药
            2.3 血样采集
            2.4 样品处理与分析
        3 结果
            3.1 血药浓度
            3.2 药时曲线
            3.3 药代动力学参数
            3.4 毒性评价
        4 讨论
        5 小结
    第4章 讨论与结论
        1 讨论
        2 结论
    参考文献
总结与展望
文献综述 PK/PD分析在抗生素研发中的应用及研究进展
    参考文献
个人简历、在校期间发表的学术文章
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药物治疗进展[J]. 张铃铃,陈剑云.  临床合理用药杂志. 2015(12)
[2]抗结核药物耐药分子机制的研究进展[J]. 杨亚滨,博晓真,高飞.  内蒙古医学杂志. 2015(02)
[3]如何应对“超级细菌”——我国细菌耐药现状分析及建议[J]. 江海燕,朱庆平,钱万强,陈涛.  科技导报. 2012(02)
[4]单剂口服吉米沙星临床药动学研究[J]. 曹国英,张菁,郁继诚,郭蓓宁,施耀国,张婴元.  中国感染与化疗杂志. 2009(05)
[5]新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星[J]. 李然,王睿.  中国抗生素杂志. 2008(08)
[6]微透析技术探针回收率的影响因素研究进展[J]. 王丹,石力夫,胡晋红.  国际药学研究杂志. 2008(04)
[7]治疗结核病新药和药物作用靶位[J]. 吴小林.  国外医药(抗生素分册). 2007(02)
[8]HPLC-MS法研究阿奇霉素干混悬剂相对生物利用度及药动学[J]. 李佐军,刘世坤,裴奇,李兵,周于禄.  药物分析杂志. 2006(06)
[9]DOTS-Plus:控制耐多药结核病的有力武器[J]. 沈鑫,梅建,高谦.  上海预防医学杂志. 2006(05)
[10]双黄升白颗粒剂对白细胞减少症模型小鼠造血细胞作用的研究[J]. 沈云辉,陈长勋,徐振晔.  中国中药杂志. 2006(09)

博士论文
[1]新氟喹诺酮类抗生素昌欣沙星的药效学研究[D]. 李国庆.北京协和医学院 2011



本文编号：3733790