一系列靶向微管蛋白抗肿瘤化合物的设计、合成及其活性评价
发布时间：2023-04-02 22:30
恶性肿瘤严重威胁人类健康,其发病率在致死疾病中排名第二,是导致人类死亡的主要原因之一。同时,伴随着近些年来环境污染的加剧及生活压力的加大,使得恶性肿瘤患者呈现年轻化的趋势,因此,针对肿瘤的研究工作显得更加紧迫。癌细胞有丝分裂频繁且不受控制,这是其能实现快速增殖的主要原因,而有丝分裂中期,染色体向两极迁移极其依赖于微管蛋白／微管之间聚合与解聚的平衡。微管,作为细胞骨架的重要组成部分,其存在于在所有的真核细胞中,参与组装多种细胞结构,如中心粒、神经管等。在维持细胞形态、细胞侵袭和转移、细胞生长和发育、胞内物质的输送及信号传导过程中发挥着重要的调节作用。微管在肿瘤细胞增殖中的重要性,使其成为热门的抗肿瘤药物研究的靶点之一,一些靶向微管蛋白的抑制剂也已成为临床上证实有效的抗肿瘤药物。现有研究表明,微管蛋白中存在四个主要的药物结合位点：laulimalide结合位点、紫杉醇结合位点、长春碱结合位点以及秋水仙碱结合位点,laulimalide同紫杉醇类似,都能促进微管聚合,但是他们作用位点不同。在这四个位点中,秋水仙碱位点自身结合腔的体积较小,便于研究；同时,鉴于紫杉醇、长春新碱在临床上的成功,越...
【文章页数】：205 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
缩略语表
摘要
英文摘要
第一章 前言
1.1 研究的目的和意义
1.1.1 恶性肿瘤极大危害人类健康
1.1.2 肿瘤治疗的常规方法及其特点
1.2 微管的结构和功能
1.2.1 微管的结构
1.2.2 微管的功能
1.3 微管与肿瘤的关系
1.4 微管蛋白抑制剂
1.4.1 作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂
1.4.2 作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂
1.4.3 作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂
1.4.4 作用于Laulimalide位点的微管蛋白抑制剂
第二章 实验部分
2.1 抗癌细胞增殖实验
2.2 微管蛋白抑制活性实验
2.3 细胞凋亡实验
2.4 细胞周期实验
2.5 3D-QSAR模型
2.6 线粒体膜电位检测
2.7 活性氧检测
2.8 Western blot检测蛋白
2.9 分子模型和对接
2.10 药物与秋水仙碱竞争性结合实验
2.11 检测药物对微管蛋白聚合能力的影响实验
2.12 检测药物对细胞膜上微管蛋白的影响实验
2.13 免疫荧光法研究药物处理对细胞内微管的影响
2.14 动物模型的构建
2.15 合成实验试剂与仪器
第三章 含哌嗪结构的吲哚类微管蛋白抑制剂的研究
3.1 吲哚-哌嗪母体骨架的确定
3.2 合成实验
3.3 结果与讨论
3.3.1 抗肿瘤细胞增殖和微管蛋白抑制活性
3.3.2 化合物诱导细胞凋亡
3.3.3 化合物对细胞周期的影响
3.3.4 3D-QSAR模型
3.3.5 小结
第四章 含酰腙、查尔酮、酰胺桥CA-4类微管蛋白抑制剂的研究
4.1 基于CA-4的微管蛋白抑制剂设计
4.2 合成实验
4.3 结果与讨论
4.3.1 抗肿瘤细胞增殖
4.3.2 化合物D33诱导细胞凋亡
4.3.3 化合物D33诱导细胞凋亡与线粒体膜电位、活性氧(ROS)的关系
4.3.4 化合物D33对凋亡相关蛋白的作用
4.3.5 化合物D33对细胞周期的影响
4.3.6 化合物D33对细胞周期相关蛋白的影响
4.3.7 模拟分析化合物D33同微管蛋白的结合位点
4.3.8 化合物D33同放射性标记秋水仙碱-微管蛋白竞争结合
4.3.9 化合物D33在无细胞系统中对微管蛋白聚合动力学的影响
4.3.10 化合物D33对细胞质内微管蛋白聚合的影响
4.3.11 免疫荧光染色实验检测化合物D33对微管蛋白组装的影响
4.3.12 化合物D33在动物体内的抗肿癌活性研究
4.3.13 小结
第五章 含咪唑桥CA-4类微管蛋白抑制剂的研究
5.1 化合物设计理念
5.2 合成实验
5.3 结果与讨论
5.3.1 抑制细胞增殖
5.3.2 化合物E4诱导细胞凋亡
5.3.3 化合物E4诱导细胞凋亡与线粒体膜电位、活性氧的关系
5.3.4 化合物E4对凋亡相关蛋白的作用
5.3.5 化合物E4对细胞周期的影响
5.3.6 化合物E4对细胞周期相关蛋白的影响
5.3.7 化合物E4同微管蛋白的结合位点
5.3.8 化合物E4同放射性标记秋水仙碱-微管蛋白竞争结合
5.3.9 化合物E4在无细胞系统中对微管蛋白聚合动力学的影响
5.3.10 化合物E4对细胞质内微管蛋白聚合的影响
5.3.11 免疫荧光染色实验检测化合物E4对活细胞内微管蛋白组装的影响
5.3.12 化合物E4在动物体内的抗肿瘤活性研究
5.3.13 小结
5.4 结论
参考文献
目标化合物谱图
发表论文及所获荣誉
致谢
本文编号：3780089
【文章页数】：205 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
缩略语表
摘要
英文摘要
第一章 前言
1.1 研究的目的和意义
1.1.1 恶性肿瘤极大危害人类健康
1.1.2 肿瘤治疗的常规方法及其特点
1.2 微管的结构和功能
1.2.1 微管的结构
1.2.2 微管的功能
1.3 微管与肿瘤的关系
1.4 微管蛋白抑制剂
1.4.1 作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂
1.4.2 作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂
1.4.3 作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂
1.4.4 作用于Laulimalide位点的微管蛋白抑制剂
第二章 实验部分
2.1 抗癌细胞增殖实验
2.2 微管蛋白抑制活性实验
2.3 细胞凋亡实验
2.4 细胞周期实验
2.5 3D-QSAR模型
2.6 线粒体膜电位检测
2.7 活性氧检测
2.8 Western blot检测蛋白
2.9 分子模型和对接
2.10 药物与秋水仙碱竞争性结合实验
2.11 检测药物对微管蛋白聚合能力的影响实验
2.12 检测药物对细胞膜上微管蛋白的影响实验
2.13 免疫荧光法研究药物处理对细胞内微管的影响
2.14 动物模型的构建
2.15 合成实验试剂与仪器
第三章 含哌嗪结构的吲哚类微管蛋白抑制剂的研究
3.1 吲哚-哌嗪母体骨架的确定
3.2 合成实验
3.3 结果与讨论
3.3.1 抗肿瘤细胞增殖和微管蛋白抑制活性
3.3.2 化合物诱导细胞凋亡
3.3.3 化合物对细胞周期的影响
3.3.4 3D-QSAR模型
3.3.5 小结
第四章 含酰腙、查尔酮、酰胺桥CA-4类微管蛋白抑制剂的研究
4.1 基于CA-4的微管蛋白抑制剂设计
4.2 合成实验
4.3 结果与讨论
4.3.1 抗肿瘤细胞增殖
4.3.2 化合物D33诱导细胞凋亡
4.3.3 化合物D33诱导细胞凋亡与线粒体膜电位、活性氧(ROS)的关系
4.3.4 化合物D33对凋亡相关蛋白的作用
4.3.5 化合物D33对细胞周期的影响
4.3.6 化合物D33对细胞周期相关蛋白的影响
4.3.7 模拟分析化合物D33同微管蛋白的结合位点
4.3.8 化合物D33同放射性标记秋水仙碱-微管蛋白竞争结合
4.3.9 化合物D33在无细胞系统中对微管蛋白聚合动力学的影响
4.3.10 化合物D33对细胞质内微管蛋白聚合的影响
4.3.11 免疫荧光染色实验检测化合物D33对微管蛋白组装的影响
4.3.12 化合物D33在动物体内的抗肿癌活性研究
4.3.13 小结
第五章 含咪唑桥CA-4类微管蛋白抑制剂的研究
5.1 化合物设计理念
5.2 合成实验
5.3 结果与讨论
5.3.1 抑制细胞增殖
5.3.2 化合物E4诱导细胞凋亡
5.3.3 化合物E4诱导细胞凋亡与线粒体膜电位、活性氧的关系
5.3.4 化合物E4对凋亡相关蛋白的作用
5.3.5 化合物E4对细胞周期的影响
5.3.6 化合物E4对细胞周期相关蛋白的影响
5.3.7 化合物E4同微管蛋白的结合位点
5.3.8 化合物E4同放射性标记秋水仙碱-微管蛋白竞争结合
5.3.9 化合物E4在无细胞系统中对微管蛋白聚合动力学的影响
5.3.10 化合物E4对细胞质内微管蛋白聚合的影响
5.3.11 免疫荧光染色实验检测化合物E4对活细胞内微管蛋白组装的影响
5.3.12 化合物E4在动物体内的抗肿瘤活性研究
5.3.13 小结
5.4 结论
参考文献
目标化合物谱图
发表论文及所获荣誉
致谢
本文编号：3780089
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